MK (midkine) -Overexpressing Cancers (Mesothelioma, MPNST etc)

MK is an oncogenic growth peptide of 13 kDa, which is over-expressed in
a variety of solid cancers including HMM (human malignant mesothelioma)
and MPNST (malignant peripheral nerve sheath tumor). Both expression and
oncogenicity of MK appear to depend on PI3 kinase and its downstream kinases
PAK1 and AKT, which eventually activate NF-kappaB, an oncogenic transcription
factor.

In 2010, two groups independently generated MK-driven oncolytic viruses
(OVs) which selectively kill HMM and MPNST cells, without affecting the
growth of normal counterparts. In vivo, HMM and MPNST xenografts in mice,
intra-tumor injection of these MK-driven OVs almost completely eliminates
these MK-overexpressing cancers. Thus, if one can administer these MK-driven
OVs systemically in the future, these OVs would eliminate a variety of MK-
overexpressing solid tumors. However, commercialization of these OVs would
take 7-10 years to clear the time-consuming clinical trials, in order
to get the FDA-approval.

Until then, what shall the patients suffering from these MK-everexpressing
tumors take for the treatment of their cancers? So far no FDA-approved
effective therapeutic is available on the market for either HMM or MPNST.

The following is my expert suggestion: For both MPNST patients and the remaining
NF patients, take the CAPE-based propolis "Bio 30" or ARC (artepillin C)-based
Brazilian green propolis extract (GPE), because these tumors require PAK1
for their growth, and the propolis blocks PAK1 selectively.

For patients suffering from NF2-deficient HMM, take "Bio 30" or "GPE", because
NF2-deficient HMM also require PAK1 for their growth.

How about NF2-positive HMM? The growth of the latter HMM is independent
of PAK1, and probably depends on AKT. Thus, these HMM patients should take
an old drug(s) that blocks AKT (and PAK1), such as thalidomide (200 mg daily).

連鎖反応：「巨大地震」ー「大津波」ー「死の灰」？

「天災は忘れた頃にやって来る」という表現は、夏目漱石の弟子として知られる
物理学者、寺田寅彦（1878～1935）の名言だといわれている*。 実際、今回の巨大
地震 (平成「三陸沖」大地震) は、その言葉を見事に証明したかのようにやって
来た。関東大震災が東京を襲ったのは、１９２３年、今から９０年近く前のこと
である。この大地震を体験した人々（生存者）の多くは、既に他界している。
１９０６年京都生まれの我が父は９人兄妹の末っ子で、当時１７歳（「京大」受験
前の「甲南」高校生）だったが、老いた母親を背負いながら、屋根から瓦が降っ
て来る中を、安全な場所へ避難したそうである。その父も２０年以上前に他界し
ている。

我が母は、１９１８年神戸生まれで、当時まだ５歳だったから、その地震につい
て、どれだけハッキリ憶えているか定かでない。母は、今回の巨大地震を、９３
歳の誕生日直後に迎えた。母は「健康長寿」に恵まれ、ごく最近、自宅の玄関で、
バランスを失って、コンクリートの地面にどっと倒れ、左膝小僧を強打／負傷す
るまでは、近所にある病院で年寄りや障害者の世話をするボランチアとして、週
に２回ほど元気に働いていた。今回、仙台付近で「巨大地震」が発生した時には、
実家で杖を頼りにやっとフラフラ歩ける状態で、外出していなかったので、幸い
無事だった。。。 「不幸中の幸い」とは、母のような例を差すのかもしれない。。。
神様のお恵みだと感謝している。

しかしながら、三陸沖海岸線に住む漁民たちの多くは、巨大地震の直後に襲って
きた高さ１０メートル以上の大津波に、あっという間に呑み込まれ、命を落とし
た。その数、２万人を超えるといわれている。これらの犠牲者たちには、大変お気の
毒なことである。ご冥福を心から祈りたい。。。 今回の巨大地震には、（戦前の
地震には想像できなかった）新たな災害の要素（人災）が「おまけ」に加わった。
福島にある東電経営の「原発」（原子力発電所）が、地震に伴う冷却水ポンプの
停止により、過熱され爆発を連鎖的に起こしている。原子炉の「メルトダウン」
も時間の問題となりつつある。被曝を避けるために、半径２０ ｋｍ 以内に住む
住民全員に、避難勧告が既に出ている。。。

原子炉の寿命は通常２５年といわれている。福島の原子炉は何んと４０年もたった
老朽施設だ。 即「ポンコツ処理」すべきだ！　　

３０年ほど前に、当時まだソ連領内だったウクライナの原子炉が大爆発を起こし
て、付近一帯に強力な放射能をまき散らし、多くの被爆者、死者を出した。その
「二の舞」はもう御免だ！　この原子炉付近は、以後１００年近く、人畜が住め
ない「廃虚」に化した。最近、一部が「原発事故の博物館」として、一般観光客
に開放されつつあると、風の便りに聞いている。　広島や長崎にある原爆記念館
の「欧州版」だろうが、日本列島には、このような記念館はもう必要ないと思う。。。

福島原発事故 (メルトダウン) の発生から間もなく、ドイツの地方選挙で、長らく
保守党の地盤であった少なくとも２州で、原発廃止を唱える「グリーン党」が大
幅に躍進し、保守党政権に大打撃（ショック）を与えた。 さて、「地元」日本の
来たる地方選挙では、一体何が起こるだろうか？

無責任な原発経営者 「東電」 に対する地元住民たちの怒りは、日々募るばかりだ！
まず、チェルノブイリ原発と同様、老朽化した福島原発の閉鎖 (廃炉措置) は必至である。

原子エネルギーに代わるべき「太陽エネルギー」や「風力エネルギー」など豊富
な自然エネルギーを駆使する、あるいは莫大な「地震／津波エネルギー」を逆手
に利用するような英知を真剣に導入する時期が今、正に来ている。

原発の「メルトダウン」がもたらす「死の灰」を避けるため、「民族の大移動 」
が次第に始まっている。福島の住民は首都圏近くへ、首都圏の住民は関西地方へ、
そして、東電や日本政府の言動に確信をもてない外国人移民は日本国外 (母国)
へ、各々より安全と思われる地域に避難を開始した。もっとも、同じ「地震国」
ニュージーランドから来た移民は、安全な逃げ場を失った感がある。。。

今回の大災害を「天罰」だと解釈している者もいる。戦争中、中国大陸、朝鮮半
島、東南アジアなどで日本軍がやった残虐行為の犠牲者たちは、そう感じたかも
しれない。韓国や中国では、今回の災害の犠牲者たちを救済／援護する募金運動
が各地で始まっているという明るいニュースを風の便りに聞いている。今回の不
幸が日韓、日中の関係改善に資すれば「不幸中の幸い」と言えよう。。。


*寺田の随筆に「津浪と人間」というのがある。1933年、三陸沖でM8.1の昭和
「三陸」地震が発生、大津波で3千人以上の犠牲者が出た。実は、その37年前の1896年、
同じ三陸沖でM8.5の「明治」三陸地震が起き、大津波で２万人以上の死者が出て
いたのに、その教訓が忘れられていたのではないかという内容である。災害直後
には詳細な調査がなされ、災害予防策が策定されるが、そのうち忘れ去られ、人々も
「津浪に懲りて、はじめは高台だけに住居を移していても、５年、１０年、１５年、２０年と
経つにつれ、いつの間にか低地を求めて人口は海岸線間近かに移って行くだろう」
と手厳しく書かれている。 ２年後に、この名言を残して、寺田は癌で他界した。

「喉元すぐれば熱さ忘れる」という諺もある。世代が代わると記憶が薄れるようだ。
「戦争」についても同様の健忘症がある。戦後６５年以上を経て、苦い戦争体験
をもつ世代がこの世から消えて行くにつれ、「再軍備」を高らかに唱え始める不
貞の輩が増えてくる。。。

癌やＮＦ治療における「前向き」姿勢の薬効： 脳内に分泌される２、３の抗癌性ホルモン例

病気とは（もちろん「物理的な病」であると共に）文字通り「気の病」でもある。
癌やＮＦなどの難病にも、「気の病」的要素が十分ある。いいかえれば、気のも
ち様で、治り易くも、治り難くもなる。一体なぜだろうか？　「前向き」の姿勢
で治療に臨む患者の脳内には、抗癌作用を持つ２、３のホルモンが分泌されるこ
とが、かなり以前から知られている。これは単なる「御伽話」ではない！　科学
的に実証されている「事実」（自然現象）である。ここでは、２例を挙げよう。
その１つは「ＮＡＤＡ」と略称されている化学物質である。ＰＡＫ遮断剤「カプ
サイシン」(キムチなどに使う赤い「チリペッパー」の辛味成分) に似た抗癌性物
質で、神経伝達物質「ドーパミン」とアラキドン酸が縮合してできたもので、
カプサイシンと同様、ＶＲ１と呼ばれるレセプターを刺激する （ＥＣ５０は約５０
ｎＭ）。ドーパミンは脳内にあるいわゆる「快楽ホルモン」の一種で、アラキド
ニルＣｏＡを介して「ＮＡＤＡ」になる。従って、この「快楽ホルモン」を十分に合成、
蓄積できるような (幸せ一杯な) 精神状態を自分で創り出すことができれば、
ＮＡＤＡを介して、癌や脳内腫瘍 (例えば、ＮＦやＴＳＣ）を自然治癒する一助
となる可能性がある。

例えば、大好きなクラシック音楽に聴きほれるとかディスコダンスに出かけると
か、あるいは (運動の好きな人なら) 水泳、テニス、ジョギング、散策 (ハイキ
ングや登山)、ゴルフなど を楽しむとか、あるいは然るべき相手とセックスを満
喫するとか、「カラオケ」で歌謡曲や詩吟に喉を鳴らす、あるいは好きなデッサ
ンや油絵を画くなどして、いわゆる「恍惚状態」を醸し出すことによって、「ＮＡＤＡ」
療法ができるだろう。たとえ、癌の根治までいかなくても、いわゆる「ＱＯＬ」は
確実に高まるに違いない。最近観たテレビ番組によれば、欧米では「ピアノ」療法
や「オペラ」療法で、癌を根治した例がいくつもあるそうだ。そういえば、音楽家や芸術家
(ただし、禁煙家) には癌患者が少ないような気がする
(もっとも、詳しく統計をとったわけではないが)。

もう１つは、「ＯＧＦ」（阿片様増殖因子)と呼ばれる５個のアミノ酸からなる
ペプチド（メチオニンをＣ末にもつ「エンケファリン」＝ Tyr-Gly-Gly-Phe-Met）である。
阿片のごとく 「快楽中枢」を刺激するが、副作用は全くない。米国ペンシルバニア州立大学
癌センターの神経科学者イアン・ザゴンらが１９８５年頃に哺乳類の脳組織に
発見した抗癌ペプチドで、マウスを使って、メラノーマなど固形癌の増殖を抑制
することを確認している、その後、このペプチド(静注)が、プロポリスなどのＰＡＫ
遮断剤と同様、血管新生や癌の転移を抑制することが判明、更に、従来のケモ
(例えば、ジェムザールや５ＦＵなど）に耐性な末期すいぞう癌にも良く効く
ことが、２００６年ー２０１０年の臨床テスト (フェーズ２）で明らかにされつつ
ある。もっとも、市販にはまだ至っていない。従って、患者自身が脳内でせっせと
自家生産しなければならない。 ところで、エンケファリン前駆体を作る遺伝子は、
京大医学部の沼　正作教授 (１９２９ー１９９２）の研究室によって、１９８２年にクローンされた。

以上の例からも、我々の脳内には、癌や脳腫瘍を治癒しうる抗癌ホルモンがいく
つか分泌されていることがわかる。これらのホルモンは、患者本人に「回復意欲」
があれば、外から投与される制癌剤と相乗効果を発揮して、癌や脳腫瘍の根治に
寄与していると思われる。　癌でも、他の多くの「難病」の場合と同様、薬の果して
いる役割は、患者本人の「内なる」回復意欲 (闘魂) を傍から補助するに過ぎず、
本人にさっぱりその気がなければ、どんな良薬でも薬効は余り期待できない。

超耐久自転車レースのメッカ「ツール・ド・フランス」(ピレネーの山々を越え、
全長３０００ｋｍ を走破）で、前人未到の７連覇（１９９９年ー２００５年）を
果した、テキサス州ダラス近郊 (プラノ) 出身のランス・アームストロングは、
このレースに挑戦する数年前に、睾丸（精巣）に急性の末期癌が巣食っているの
に気づいた。医者の診断によれば、助かるチャンスはわずか２、３％に過ぎなかっ
た。しかし、彼は根治に挑戦する決意をして、５ＦＵやシスプラチンなどのＤＮＡ毒で
癌の治療を受ける前に、まず自分の精子を凍結（バンク）保存した上、長い苦痛な
闘病生活に耐えた。幸い、彼は奇跡的に助かった。恐らく、彼の脳に蓄積した「ＮＡＤＡ」
や「ＯＧＦ」のお蔭だろう。 そして、プロの自転車レーサー生活にカムバックした。まもなく、
愛妻との間に娘が誕生した。そして、後は歴史の知る通りである。彼は癌闘病者たち
のために、自転車レースを通して募金運動に専念した。そして、念願の「ツール・ド・
フランス」へ超人的な挑戦を始めた。。。
詳しくは、彼の自伝「ただマイヨ・ジョーヌのためでなく」(講談社) を参照され
たし （「マイヨ・ジョーヌ」とは、自転車レースで１位の選手だけが着られる栄
光の「黄色ジャージ」のことである）。

「良薬、口に苦し」： 「苦木」（ニガキ）の薬効/薬理作用？

パナマなど中南米の熱帯密林に棲息する「苦木」（ニガキ）の樹皮は、世界で
「最も苦い」生薬と言われている。原名は「Simarouba amara」。この苦い樹皮の
エキスは、トリテルペン類を含み、マラリアの民間薬として、昔から使用されて
いる。１９４７年に、薬剤（クロロキン）耐性のマラリア原虫が、このエキスで
退治されることが、ニワトリを実験材料に使って実証された。それだけではない。
抗癌作用もある。更に、線虫の寿命を延長する働きもあることが、今年になって
わかった。従って、沖縄特産の「苦瓜」(ゴーヤ) と同様、「メタボ解消」や「健康長寿」
にも寄与するようだ。さて、最近になって、このエキスの有効成分「glaucarubinone」
の薬理作用が分子レベルで解明され始めた。

まず、マラリア原虫の増殖には、エイズウイルスと同様、発癌キナーゼ「ＰＡＫ」
が必須であることが、今年になって、スイスのローザンヌにあるドーリッグ研究
室によって実証された。もっとも、数年前に「ＰＡＫ」遮断剤であるクルクミン
やＦＫ２２８に抗マラリア作用があることが発見され、マラリア感染にも
「ＰＡＫ」が関与していることが示唆されてはいたが。。。 さらに、昔から
抗マラリア剤として知られているキニーネの誘導体「キニディン」が実際に
ＰＡＫを遮断し、ＮＦ２腫瘍細胞の増殖を特異的に抑えることを、我々は
２００４年に偶然発見している。 ただし、ＩＣ５０が比較的高い (２５　
ｍｉｃｒｏ　Ｍ）ので、抗癌剤としては魅力に欠ける。

「glaucarubinone」の抗癌作用には、ＮＦｋａｐｐａＢを遮断する機能が関与し
ていることが２０１０年になって判明した。ＮＦｋａｐｐａＢの活性化には「ＰＡＫ」が
必須である。更に、この物質が線虫の脂肪分の減少(「痩せ」現象) や寿命の
延長に寄与することが、ドイツのイエナ大学のマイケル・リストウ教授らによって、
明らかにされた。 この２つの薬理作用と抗マラリア作用に共通するものは一体
何かと言えば、他でもない「ＰＡＫ」遮断作用である。

クルクミンやＦＫ２２８ばかりではなく、プロポリスやゴーヤの苦味成分（トリテルペン
の一種）、ベルベリン、レスベラトロール、エモディンなど１０種以上の抗癌性生薬成分が
「ＰＡＫ」遮断作用を共有している。従って、まだ直接の証明はないが、「苦木」の
トリテルペン「glaucarubinone」が「ＰＡＫ」を遮断していることが (９割以上)
確実である。

さらに今夏になって、このトリテルペンがＰＡＫ依存性のＮＦ２腫瘍細胞の増殖を強く阻害することも、
我々の手で確認された（ＩＣ５０　は５０ｎＭ）。　従って、この苦木エキスが将来,ＮＦ腫瘍や
すい臓がんの特効薬として普及する可能性が高まりつつある。

面白いことには、「苦木」エキスはプロポリスよりも、「苦味」が強いばかりではなく、
薬理作用がずっと強いようである。かと言って、その苦味にじっと耐え (苦行し) ながら、
経口する必要は、幸い、全くなくなった！ というのは、プロポリスや花椒エキスの
ような苦い生薬は、前述のごとく「ガンマーＣＤ」という天然の環状糖で包接することによって、
苦味を消すばかりではなく、腸管からの吸収を高めることができるからである。従って、
「苦木」エキスをＣＤでうまく包接すれば「苦くない良薬」を創り出すことが期待できる。。。

New Generation of Anti-Malaria Drugs Blocking PAK1-MEK: Propolis and other anti-PAK1 drugs/products such as FK228.

In 2005 Pundi Rangarajan's group at Indian Institute of Science discovered
the first clue as to how to handle the drug-resistance of malaria (1). They
showed that curcumin inhibits the chloroquine-resistant malaria infection
in cell culture (IC50 around 5 micro M). As described previously, curcumin
blocks the oncogenic kinase PAK1.

So, during 2005-2006, in collaboration with Alan Cowman's group at WEHI
in Melbourne, we discovered that the most potent HDAC inhibitor "FK228" (IC50
around 1 nM), which eventually blocks the PAK1, inhibits the "Chloroquine-resistant"
malaria-infection in cell culture, strongly suggesting
that PAK1 is essential for malaria infection.

In 2011, using the direct PAK1-inhibitor "IPA-3" (IC50 around 2 micro M), Christian
Doerig's group at University of Glasgow/EPFL in Lausanne finally confirmed
that Malaria-infection indeed requires this kinase and its target "MEK" (1).
Thus, it is now crystal-clear that FK228 and a variety of other anti-PAK1
drugs/products including propolis would be useful for the treatment of Malaria
resistant to Chloroquine and other conventional anti-malaria drugs.

Interestingly, the reverse also seems to be true. For example, the anti-malaria/
anti-arthritis drug "Hydroxychlorine" (HC), was recently found to suppress
the growth of human pancreatic cancer grafted in mice, according to the
2011 study by a group at Dana-Farber Cancer Center in Boston. Since malaria
infection, inflammatory diseases such as arthritis and growth of pancreatic
cancer require PAK1, it is almost certain that the HC also blocks PAK1,
as FK228 and propolis. In fact, around 2004, we found that an old anti-malaria drug
called "Quinidine" (IC50, around 25 micro M) blocks PAK1, and suppresses
the growth of NF2 tumor cells selectively, without any effect on normal cell growth.


Reference:

1. Reddy, R., Vatsala, P., Keshamouni, V., Padmanaban, G. et al. Curcumin for
malaria therapy. Biochem. Biophys. Res. Comm. 2005, 326, 472-4

2. Sicard, A., Semblat, JP., Doerig, C., Hamelin, R. et al. Activation
of PAK-MEK signaling pathway in Malaria parasite-infected erythrocytes.
Cell Microbiol. 2011, in press.

Does Royal Jelly Extend Our Life Span? I Do Believe It Does...

The Followings are my reasons:

Worker and queen bees are genetically indistinguishable. However, queen bees are fertile, larger and have a longer lifespan (2-5 years) than their female worker counterparts (1-4 months). Differential feeding of larvae with royal jelly controls this caste switching. There is emerging evidence that the queen-bee phenotype is driven by epigenetic mechanisms.

Interestingly, in 2011 Mark Bedford’s group at MD Anderson Cancer Center found that royal jelly—the secretion produced by the hypopharyngeal and mandibular glands of worker bees—has a HDAC inhibitor activity (1). A fatty acid, (E)-10-hydroxy-2-decenoic acid (10HDA), which accounts for up to 5% of royal jelly, harbors the HDAC inhibitor activity. Furthermore, like the most potent HDAC inhibitor "FK228", 10HDA reactivates a RAS-silenced gene called FAS in mammalian fibroblasts, suggesting that the epigenetic regulation of queen-bee development is probably driven in part by royal jelly’s HDAC inhibition.

Back to late 1950s, this fatty acid was reported to have both anti-bacterial and anti-cancer activities, although the detail is no longer available on line, and nobody worked on this fatty acid for the last five decades until recently. During 2007-2009 a Japanese group at Gifu Pharmaceutical University reported that 10HDA inhibits rather weakly the VEGF-induced angiogenesis (the IC50 is around 1 mM), suggesting that this fatty acid might block the growth of solid tumors (2). However, since 10HDA represents only 5% of royal jelly (wet weight), and its IC50 is 1 million times higher than FK228 (IC50 around 1 nM), in reality we might need a huge amount of rather expensive royal jelly to get any effect on tumors.**

** In my opinion, CAPE-based propolis such as “Bio 30” would be 100 times more effective than royal jelly in both anti-cancer and "elixir" activities. Besides propolis is far cheaper than royal jelly (RJ) in general. So I would not recommend either cancer patients or "aging" people to take RJ for these specific purposes.

Nevertheless, can RJ extend the life span of mammals or nematodes such as C. elegans? I believe it does. Why?
For RAS activates PAK1 that inactivates FOXO, which up-regulates FAS. Just like propolis, RJ reactivates FOXO by inhibiting HDAC, a PAK1 activator, leading to the longevity.

Supporting this notion, in 2008 Kerry Kornfeld’s group at Washinton University (St Louis) showed that the valproic acid, a HDAC inhibitor which is used as an anti-epileptic drug, at 6 mM indeed expands the life span of C. elegans by activating FOXO, around 35% (3).

References:

1. Spannhoff , A., Kim, YK., Raynal, N., Gharibyan, V. et al. HDAC inhibitor activity in royal jelly might facilitate caste switching in bees. EMBO Rep. 2011, in press.

2. Izuta, H. et al. 10-Hydroxy-2-decenoic Acid, a Major Fatty Acid from Royal Jelly,
Inhibits VEGF-induced Angiogenesis in Human Umbilical Vein Endothelial Cells.
Evid Based CAM, 2009, 6, 489-94.

3. Evason, K. et al. Valproic acid extends C. elegans lifespan. Aging Cell, 2008, 7, 305-17.