人々の “健康促進” のために!

人々の “健康促進” のために!
2015年春、沖縄の琉球大学キャンパス内 (産学共同研究棟) に立ち上げた “PAK研究センター” の発足メンバー(左から4人目が、所長の多和田真吉名誉教授)
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2013年2月17日日曜日

A New FYN Signalling Pathway that Activates PAK1 and Inactivates AMPK



Oncogenic RAS mutants activate the RAC/CDC42-dependent kinase PAK1 through a few distinct (and independent) signalling pathways. One is the RAS-PI3 kinase-RAC/CDC42 pathway. A second one is RAS-ETK pathway in which RAS activates ETK gene expression. A third one is RAS-FYN pathway in which RAS activates FYN gene expression. The first pathway can be blocked by CAPE in propolis, which down-regulates RAC. The second pathway can be blocked by the ETK inhibitor AG 879 which interferes with ETK-PAK1 interaction. The last pathway can be blocked by a series of FYN inhibitors such as PP1/PP2 and SU6656.  I have previously described how FYN could activate PAK1 through a tumour suppressor called HT1. HT1 is a direct inhibitor of PAK1, and FYN phosphorylates and inactivates HT1.  

Recently, Claire Bastie’s group at Albert Einstein College of Medicine in NY found another FYN pathway leading to activation of PAK1 (1). They noticed first that FYN-deficient mice have a less fatty (lean) mass than the control normal mice, and in both skeletal muscle and adipose tissue of the former, the higher kinase activity of AMPK, than the latter. Treatment of the control mice with the FYN-inhibitor SU6656 also did lead to a loss of fat and activation of AMPK. Then they found that FYN directly phosphorylates LKB1, the major AMPK activator, at Tyr 261 and 365, for the inactivation, and blocking FYN results in the export of LKB1 into cytoplasm (from nucleus) and activation of AMPK. This indicates that FYN inactivates directly LKB1.  

Since LKB1 is known to inactivate PAK1 and activates AMPK simultaneously, it is now clear that FYN can activate PAK1 by inactivating the two distinct tumour suppressors, LKB1 and HT1. In other words FYN inhibitors would be useful not only for cancer therapy, but also for the treatment of type 2 diabetes and obesity.

Reference: 
  1. Yamada E, Pessin JE, Kurland IJ, Schwartz GJ, Bastie CC. Fyn-dependent regulation of energy expenditure and body weight is mediated by tyrosine phosphorylation of LKB1. Cell Metab. 2010 11:113-24.

2013年2月3日日曜日

ブルーベリーがもたらす「一石三鳥」のご利益

(下記の英文で詳しく解説したが) 2007年に発癌キナーゼ「PAK」の活性化
に関与する第3のチロシンキナーゼが見つかった。「JAK2」というキナーゼ
である。このキナーゼは「プロラクチン」という乳腺刺激(ペプチド)ホルモン
によって活性化される。面白いことには、プロラクチンは、男性が射精オーガズ
ム後、急速に性欲を失う原因ともなっている。つまり、「JAK2ーPAK」シ
グナル経路が刺激されると、(発癌が促進されるばかりではなく) 男性の性欲が低
下することが分かる。さて、米国オハイオ州にあるトレード大学の(ロシア出身
の)マリア・ディアコノーバ博士の研究室によって、「JAK2」が「PAK」
上の特定の3つのチロシン残基を直接燐酸化することによって、「PAK」の活
性化を誘導することが明らかにされた。前述したが、ブルーベリーの中には、
「JAK2」を直接阻害するプテロスチルベン(PTE)が存在するという極め
て興味津津な事実が、ごく最近発見された。つまり、ブルーベリーには (朝鮮人
参などと同様) 発癌を抑えるばかりではなく、男性の性欲を高める働きもある!
 そこで、70歳を迎えてまもない正月明けに、老化に伴う性欲の低下を補う目的
も兼ねて、試みに我が家の庭にブルーベリーの苗木を2、3本植えて、来たるべ
き果実の収獲と試食を楽しむという一大決心をした。開花や果実の成熟には、酸
性土壌が欠かせないという貴重な情報も仕入れた。更に(詳しくは前述したが)、
ブルーベリーには、PTEやプロアントシアニンなどの有効成分を介して、健康
長寿を促進する働きもあることが知られている。従って、少なくとも「一石三鳥」
のご利益が期待されるわけである。。。