人々の “健康促進” のために!

人々の “健康促進” のために!
2015年春、沖縄の琉球大学キャンパス内 (産学共同研究棟) に立ち上げた “PAK研究センター” の発足メンバー(左から4人目が、所長の多和田真吉名誉教授)
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2014年11月27日木曜日

PAK阻害剤 (3位が水酸化されたST誘導体)を産生する 「幻」 の海鞘 (ホヤ) を追って:
グアム島から熱帯のブラジル沿岸へ!

12、3年昔、私はグアム島の海洋研究所にいたドイツ人の有機化学者(Peter Schupp)と一緒に、ある海鞘から採集されたスタロスポーリン(ST)のユニークな誘導体について共同研究していた。この誘導体 (STー2001)はインドールカルバゾール環の3位に水酸基が付いているために、STよりずっと強い抗癌作用を示す(IC50=1 nM)。しかし、残念なことには、この誘導体はPAKばかりではなくPKCに対しても強い阻害作用を示し、正常な細胞にも毒性を示すため、臨床にはとても使用できない。

ところが、STに似た抗生物質で 「Kー252a」に関する研究から、9位にかさばる側鎖を付けると、PKCに対する阻害活性を選択的に抑えることがわかっていた。そこで、STー2001の9位に hexylamine などを付加して、水溶性のPAK特異的な阻害剤  「STー3009」を開発する計画を立てていた。 ところが、いざ実験を開始しようとした矢先、その海鞘がグアム島の沿岸から忽然と姿を消してしまったため、十分な量のSTー2001が得られなくなり、実験中止に追いこまれてしまった! 

さて、それから数年以上月日が経った最近、偶然にも大変面白い論文を見つけた。何んと、ブラジル海岸に同じような海鞘が生息していることが判明した (「地球温暖化/海水の酸性化」により、海鞘が太平洋から大西洋に "大移動" したのかもしれない)。放線菌由来のST誘導体で、7位に水酸基が付加した化合物 (UCNー01)が PDK1/PKC の阻害剤として (1987年以来、協和発酵などにより) 開発されつつあるが、その3位に水酸基が付いた 「STー3007」 を産生する海鞘がブラジルの北部沿岸で見つけられた。ブラジルのシエラ大学海洋研究所の科学者による発見である。この海洋誘導体は、癌細胞の増殖をSTより数倍強く抑え (IC50= 10 nM) 、更に正常な細胞には比較的に弱い毒性しかを示さない。

従って、この「STー3007」がなおPAKを阻害するなら、9位に hexylamine を付加して、選択的にPKC阻害作用を弱めれば、将来 (副作用のない) 抗癌剤として臨床に応用しうる可能性がまだある。 そこで、このブラジルの研究者に早速メールでコンタクトをとり、共同研究を申し出た。 おかげで、前途が少しバラ色になってきた!

 実は、STの3位のみに化学的方法で水酸化することは不可能ではないが、収率がひどく悪く経済的に採算がとれないと言われている。そこで、"酵素的に" 3位を選択的に水酸化せざるを得ない。その"酵素" (ST水酸化酵素, STOHase)をこの特殊な海鞘(あるいは、この海洋生物に寄生した微生物)から単離精製するのが、我々に課せられた今後最も重要な課題である。言い換えれば、前途は多少バラ色になったが、なお多難でもある。

2014年11月23日日曜日

水平思考: プロポリス中の 抗癌剤「CAPE」もPAKを直接阻害する?


温帯地方で採集されるプロポリスには、コーヒー酸の代謝産物「CAPE」が豊富に含まれている。PAKの活性化に必須なG蛋白「RAC」をコーヒー酸が直接阻害することが10年ほど前に発見されて以来、「CAPE」の抗癌作用は「RAC」阻害により、間接的に下流のPAKが遮断されると考えられていた。しかしながら、最近の研究から、「CAPE」が直接PAKを阻害している可能性が浮上してきた。インドカレー(ウコン)中の黄色い成分「クルクミン」と「CAPE」は化学構造が良く似ていることを以前指摘した。最近、「クルクミン」がPAKを直接阻害することが2、3の研究室で独立に証明された。PAKの「活性中心」GTPase (ATP結合部位) に直接結合して、ATPの結合を邪魔するのである。

さて、コーヒー酸がGTP依存性シグナル伝達因子 (GTPase) である「RAC」を阻害する詳しいメカニズムはまだ不明だが、恐らく「RAC」の活性中心 (GTP結合部位) に直接結合して、GTPの結合を邪魔する可能性が濃厚になった。とすれば、GTP とATPとは化学構造が良く似ているから、コーヒー酸やその誘導体「CAPE」がPAKの「活性中心」(ATP結合部位) にも直接結合して、キナーゼ活性を抑制する可能性が浮上してきたわけである。

実は40年ほど昔、私はミオシンと呼ばれる「ATPase」にGTPase (GTPを分解する) 活性もあることを偶然見つけて、びっくりした経験がある。その直後、我々はPAKが (平滑筋の収縮や細胞運動に必須な)「ミオシン燐酸化酵素」 (キナーゼ) の一種であることを発見して、世界中を驚かせた。以来、私は「水平思考の達人」になった!  従って、「RAC」というGTPaseを阻害する「CAPE」がPAKを直接阻害しても、驚くにはあたらない。今日、PAKは癌の増殖や転移ばかりではなく、認知症など様々な精神障害や老化現象、そして、ラニン色素合成にも必須であることが明らかになっている。驚くなかれ、(CAPEに化学構造が似ている) レスベラトロールやその 代謝産物「ピシアタノル」もPAKを直接阻害することが最近判明した。前述の森永製菓による研究によれば、ピシアタノルにはコラーゲン合成促進作用もある。従って、PAKには (「肌の若返りに役立つ」と言われている) コラーゲンの合成を抑える作用もあるらしい。

2014年11月22日土曜日

パッションフルーツ (果物時計草) の種子にはPAK遮断剤が豊富に含まれている!


パッションフルーツの実には種が沢山入っているが、あの種には美白作用があるそうだ。数年前の森永KK (横浜) による研究報告
によれば、美白作用を示す主成分は「ピシアタノル」と呼ばれる。 このポリフェノールは健康長寿の素として最近騒がれている「レスベラトロール」が胃腸や肝臓で酸化されて生じる天然PAK遮断剤の一種である。

実は最近、大阪に住む友人からメールをもらい、最近購入した「石垣島」産の香りの良い化粧クリームの中に、(前述した)ゲットウ(月桃)やローズマリーの葉エキスばかりではなく、パッションフルーツの種子由来のエキスも含まれているから、美白効果が期待できるという、いわゆる「効能書き」が入っていたが本当か? という問い合わせがあった。それに答えて、実際に文献調査した末、それが事実であることが判明した。

参考文献:
1.    Matsui Y, Sugiyama K, Kamei M, Takahashi T, et al. Extract of passion fruit (Passiflora edulis) seed containing high amounts of piceatannol inhibits melanogenesis and promotes collagen synthesis. J Agric Food Chem. 2010 ; 58: 11112-8.

2014年11月14日金曜日

ステファニー・クック著 「核エネルギーを巡る人災」 (In Mortal Hands)


「福島原発事故」の前に出版された米国の女性ジャーナリスト (「核エネルギー」専門家) による400ページを超える大作である。戦後(広島/長崎への原爆投下以後)の「核エネルギー」の軍事利用と平和利用に関する歴史を主に論評している。邦訳がまだ出版されていないので、その内容のほんの一部(特に、最後の章「守れぬ約束」に登場する「秘話」)をここで紹介したい。

実は2007年に「核戦争」が中東で勃発する可能性があった。ジョージ・ブッシュ政権の副大統領ディック・チェイニーが2003年のイラク戦争を起こすために、イラクのサダン・フセインが「大量殺りく兵器」を保有しているというデマをでっち上げたという話(実話)は有名だが、その後2007年にそれ以上の悪巧みを図っていたことが判明した。ワシントン・ポストのワリックとピンカスという記者が「折れた槍」という題で、極めてセンセーショナルな暴露記事を発表した。この題名は1998年のサスペンス映画「折れた矢」からもじったものである。映画は核兵器の争奪戦をめぐるSF物語である。

2007年に、中近東のイスラエルとイランの間で、核兵器開発を巡って冷戦が勃発した。第二次世界大戦のいわゆる「戦勝国」(米ソ中英仏、国連の常任理事国)は全部、核兵器を開発し、その保有を公然と認めている。ところだ、イスラエルは戦勝国ではないが、秘密裏に(独仏からの援助で)核兵器をいくつか開発し保有している。これは「公然の秘密」である! それを不快と脅威をもって見守っているのが、中東の大国(燐国)イランである。仮に北鮮が(秘密裏に)核兵器をもてば、日本も当然「脅威」を感じるのと同じである。

そこで、イランは北鮮やシリアなどからの技術援助を受けて、(名目は平和利用だが)実はイスラエルに対抗する核兵器を開発するために、ウラニウムの濃縮を開始した。イスラエルはそれを未然に防ぐために、イランの原子力研究施設を爆撃する計画を立てた。そのチャンスをディック・チェイニーが利用しようとした。彼は石油会社の経営者であり、中東の石油利権をできるだけ牛耳りたかったからである。彼はCIAと米空軍と結託して、中東に向けて核兵器を積んだ戦闘機「Bー52」を発進させた。彼の計画では、まずイスラエルがイランの原子力施設を爆撃後、イランからの (イスラエルへの) 報復に対抗して、核兵器を6発、イランの首都テヘランなどに投下する計画だった。ところが、米空軍のある将校の気転で、核ミサイルの発射は未然に中止された。これが「折れた槍」の全容である。

核兵器が存在する限り、いつでも核戦争は起こりうる。同様に、「原発」が日本国内に存在する限り、いわゆる「想定外の原発事故」がいつでも起こりうる! 従って、核兵器も原発も出来るだけ早く「全廃」することが望ましい!  

http://www.globalresearch.ca/b-52-nukes-headed-for-iran-air-force-refused-to-fly-weapons-to-middle-east-theater/6909

2014年11月11日火曜日

ZINC69391: "水溶性" の新しい合成 「RACーPAK 」 遮断剤 


アルゼンチンのブエノスアイレスにあるキエルメス国立大学のダニエル=ゴメス教授の研究室が最近、新しいRAC阻害剤 (ZINC69391) やその改良型誘導体「1Aー116」を開発した (1)。これらの薬剤は、DOCK180によるRACの活性化を阻害するもので、結果としてPAKを遮断する。機能的にはプロポリス中のCAPEと同じような薬効を示すが、CAPE と違って"水溶性" だから、腸管からの吸収がはるかに良い!  乳癌や脳腫瘍 (グリオーマ)の増殖や転移を抑制する (IC50 of 1A-116;  4 micro M) 詳しくは下記のPDF files を参照されたし:

 スイゾウ癌、NF腫瘍、認知症などの治療にも役立つはずであるがまだ動物実験 (毎日 25 mg/kg 投与) を始めたばかりで、市販されるまでには、今から少なくとも10年はかかるだろう。従って、それまでは、末期の (スイゾウ癌や脳腫瘍) 患者はプロポリスやセルベックスなどのPAK 遮断剤を飲んで生き延びてほしい。

 ついでながら、追記すれば、メチレンブルー(MB)と同様、「1Aー116」はアニリン2分子から合成され、最終の化学構造も良く似ている。従って、MBもRAC阻害剤である可能性がある。

もう一つ付け加えれば、MBは青いので、美白クリームには使用しにくいが、「1Aー116」は無色なので (CAPE 同様) 化粧品にも使用できる。 そこで、女性を魅了するようなアルゼンチン風の「商品名」(例えば、「白いタンゴ」= "blanc-tango" など)を真剣に考える価値がある。。。
 
参考文献:
  1. Cardama GA, Gonzalez N, Ciarlantini M, et al. Pro-apoptotic and anti-invasive activity of Rac1 small molecule inhibitors on malignant glioma cells. Onco Targets Ther. 2014 ; 7: 2021-33.