(水溶性の) クルクミン配糖体がついに登場！

(疎水性の) 側鎖の長いアルコール類やポリフェノール類の水酸基に単糖を脱水
付加することによって、水溶性の(腸管からの吸収率が高い) 配糖体を合成しうる。
クルクミンやＣＡＰＥなどのポリフェノールはPAK遮断剤として知られているが、
その疎水性のため、そのままでは臨床には利用できないというディレンマがあっ
た。 さて、ごく最近インドの研究グループによって、クルクミンの配糖化に成功
した(1)。 クルクミン分子の両端 (フェノール環) に水酸基が一つづつあるが、その一つ、
または両方にグルコースを付加すると、水溶性になり、その薬理作用が増すそう
である。 収率は65%だから、工業化しても採算が合いそうである。 プロポリスの
抗癌成分であるＣＡＰＥでも同様な配糖化が近い将来なされることを期待したい。

ところで、(市販薬の中で) 最も有名な天然の 配糖体はジギタリス由来の強心剤「ジギトニン」で
あるが、天然のPAK遮断剤の中にも 配糖体が2、3 知られている。ブルーベリー
由来のアントシアニン「C3G」、「岩弁慶」由来のサリドロサイド、赤い甜菜根由来の
ベタニン(beta-cyanin) などである。 ひまわり (品種solar flash) 種子由来の水溶性の
赤い色素も配糖体である可能性が高いので、その薬理作用を詳しく調べる価値は
大いにあると思われる。

参考文献: 

1. Bhaskar Rao A, Prasad E, Deepthi SS, et al. Synthesis and Biological Evaluation of Glucosyl Curcuminoids. Arch Pharm (Weinheim). 2014 Aug 20.

HDAC (ヒストン脱アセチラーゼ) はPAKと同様「健康長寿の敵」(=発癌/老化酵素) である！

HDAC 阻害剤の一つである「ベーターヒドロキシブチル酸」(BHB) が、センチュウの寿命を20%伸ばすことが、ごく最近、米国サウスフロリダ大学のパトリック=ブラッドショー教授のグループによって証明された (1)。この発見は驚くにはあたらない。なぜかと言えば、抗癌剤「FK228」などで、HDAC (ヒストン脱アセチラーゼ) を阻害すると、その下流にあるPAK が阻害されることが既にわかっているからである。PAKには元来寿命を縮める機能があるから、それを何らかの方法で遮断すれば、当然寿命は伸びる。BHB はプロポリス中にあるPAK遮断剤「CAPE」と同様、「FOXO」と呼ばれる健康長寿に必須な転写蛋白を介して、センチュウの寿命を伸ばすこともわかった。「FOXO」は前述のHSP (熱ショック蛋白) の誘導にも必須である。従って、HDAC阻害剤にはセンチュウを熱耐性にする働きもある。

参考文献:

1. Edwards C, Canfield J, Copes N, et al. D-beta-hydroxybutyrate (BHB) extends lifespan in C. elegans. Aging (Albany NY). 2014 Aug 7.

癌の放射線治療は害多くして、益少なし!: 発癌/老化キナーゼ「PAK 」を活性化するからだ

放射線や従来の抗癌剤による癌の治療は多くの副作用をもたらす。脱毛、免疫能の低下、食欲の減退などである。従って、これらの副作用を起こさない (しかも、健康長寿をもたらす可能性の高い) プロポリスなどのPAK遮断剤を使用する方がずっと賢明であろう。

さて、ごく最近、放射線のもたらす「もう一つの弊害」が分子レベルで明らかになった。韓国プサン大学の研究グループによれば、肺癌の放射線治療は、なんと発癌/老化キナーゼである「PAK 」を異常に活性化する結果をもたらす(1)。 そのメカニズムを詳しく調べた結果、次のようなことが明白になった。放射線はチロシンキナーゼの一種であるＪＡＫ２を活性化し、その結果、PAKが燐酸化を受けて、異常に活性化される。 けだし、乳癌では、プロラクチンがＪＡＫ２を介して PAKを活性化することが数年前からわかっている。肺癌や乳癌が放射線や抗癌剤「タモキシフェン」に対して耐性を示すのも、このPAKの異常活性化による。従って、肺癌でも乳癌でもそうであるが、(逆にPAKを遮断する)  プロポリスなどで治療する方がずっと効果的であると思われる。

参考文献:

1. Kim E, Youn H, Kwon T, et al. PAK1 tyrosine phosphorylation is required to induce epithelial-mesenchymal transition and radio-resistance in lung cancer cells. Cancer Res. 2014 Aug 14.

「PAK-ILK-p65 ( NF-κB) 」 シグナル経路: 癌にも炎症にも流感にも必須!

「PAK」というキナーゼが発癌や老化に必須であることは前述した。更に、PAKに
よって活性化される「ILK」(integrin-linked kinase) も発癌や老化に必須であることも
最近判明した。従って、PAK-ILK シグナル経路は我々の健康長寿を脅やかす「悪
玉」の相棒関係にある。 さて、PAKが胃潰瘍、喘息、リューマチなどの炎症にも
必須であることが数年前から知られている。というのは、PAK遺伝子を欠損した
マウスでは、これらの炎症が発生しないからだ。だから、PAK遮断剤の一つである
「セルベックス」が胃潰瘍の特効薬であることに不思議はない。いいかえれば、
この薬剤は胃潰瘍ばかりではなく、喘息やリューマチなどの治療薬としても有効
なはずである。

さて、ごく最近、豪州のメルボルン郊外にあるモナッシュ大学の医学研究所にある
ブライアン=ウイリアムス教授の研究室が「ILK」に関して、面白い発見をした。
このキナーゼも (PAKと同様) 胃潰瘍などの炎症に必須であることをまず突き止め
た (1)。 更に、ILKによって燐酸化される転写蛋白をみつけた。 「p65」 と呼ばれる
転写蛋白 (=NF-κB の一員) は、ILKによって燐酸化されると、細胞質から核内に移行して、
活性化される。 さて、胃潰瘍の主原因は、ピロリ菌による感染であるが、ピロリ菌は
宿主のPAKを異常に活性化することによって、胃炎、胃潰瘍、胃癌など一連の病気を
発生させる。 その結果、ILKが異常活性化し、燐酸化された転写蛋白p65 が核内に入り、
炎症をもたらすTNF-アルファなど一連のいわゆる「炎症蛋白」(ホルモン) の産生を
促すわけである。

流行性感冒(インフルエンザ=ウイルス感染) にもPAKが必須であることがわかって
いる。 PAK遮断剤であるプロポリスが流感の特効薬である理由はそこにある。
さて、ILK やp65 (NF-kB) はどうだろうか？  2年ほど前にドイツのミュンスター
大学ウイルス研のステファン=ルードビッヒ教授の研究室が、p65阻害剤であるSC75741
(15 mg/kg) によって、マウスへのインフルエンザ=ウイルスの感染を見事に予防/治療に
成功した (2)。 いいかえれば、「PAK-ILK-p65」 シグナル経路は流感などのウイルス感染
にも必須なのである。当然ながら、セルベックスは流感にも有効であるはず。

 けだし、p65の発見者はドイツ人のPatrick Baeuerle である。パトリックは1980年代前半に
私がミュンヘンのマックス=プランク研究所に勤務していた頃、隣の研究室にいた
ずば抜けて優秀な院生だった。 1989年に米国MITのDavid Baltimore 教授
 (逆転写酵素の発見でノーベル賞を受賞) の研究室でポスドクをしていた頃、p65が
NFkB 複合体の一員であることを発見した。 その抗体を開発後、モノクローナル抗体の
開発研究に専念し、現在はミュンヘン大学の名誉教授であると共に、米国ベセスダ
(NIH のあるワシントン市郊外) で、抗体製剤を扱うベンチャー会社「Micromet」(最近、
Amgen が吸収合併) の社長をしていると聞いている。

参考文献:  

1.  Ahmed AU, Sarvestani ST, Gantier MP, et al.

Integrin-Linked Kinase Modulates Lipopolysaccharide- and Helicobacter pylori-Induced Nuclear Factor κB-Activated Tumor Necrosis Factor-α Production via Regulation of p65 Serine 536 Phosphorylation. J. Biol Chem. 2014 Aug 6. 

2.  Ehrhardt C, Rückle A, Hrincius ER, et al. The NF-κB inhibitor SC75741 efficiently blocks influenza virus propagation and confers a high barrier for development of viral resistance. Cell Microbiol. 2013; 15: 1198-211.