ＰＡＫ阻害剤 （３位が水酸化されたＳＴ誘導体）を産生する 「幻」 の海鞘 (ホヤ) を追って: グアム島から熱帯のブラジル沿岸へ！

１２、３年昔、私はグアム島の海洋研究所にいたドイツ人の有機化学者（Peter Schupp)と一緒に、ある海鞘から採集されたスタロスポーリン（ＳＴ）のユニークな誘導体について共同研究していた。この誘導体 (ＳＴー２００１）はインドールカルバゾール環の３位に水酸基が付いているために、ＳＴよりずっと強い抗癌作用を示す（ＩＣ５０＝１　ｎＭ）。しかし、残念なことには、この誘導体はＰＡＫばかりではなくＰＫＣに対しても強い阻害作用を示し、正常な細胞にも毒性を示すため、臨床にはとても使用できない。

ところが、ＳＴに似た抗生物質で 「Ｋー２５２ａ」に関する研究から、９位にかさばる側鎖を付けると、ＰＫＣに対する阻害活性を選択的に抑えることがわかっていた。そこで、ＳＴー２００１の９位に hexylamine などを付加して、水溶性のＰＡＫ特異的な阻害剤  「ＳＴー３００９」を開発する計画を立てていた。 ところが、いざ実験を開始しようとした矢先、その海鞘がグアム島の沿岸から忽然と姿を消してしまったため、十分な量のＳＴー２００１が得られなくなり、実験中止に追いこまれてしまった！ 

さて、それから数年以上月日が経った最近、偶然にも大変面白い論文を見つけた。何んと、ブラジル海岸に同じような海鞘が生息していることが判明した (「地球温暖化/海水の酸性化」により、海鞘が太平洋から大西洋に "大移動" したのかもしれない)。放線菌由来のＳＴ誘導体で、７位に水酸基が付加した化合物 （ＵＣＮー０１）が PDK1/PKC の阻害剤として （１９８７年以来、協和発酵などにより) 開発されつつあるが、その３位に水酸基が付いた 「ＳＴー３００７」 を産生する海鞘がブラジルの北部沿岸で見つけられた。ブラジルのシエラ大学海洋研究所の科学者による発見である。この海洋誘導体は、癌細胞の増殖をＳＴより数倍強く抑え (IC50= 10 nM) 、更に正常な細胞には比較的に弱い毒性しかを示さない。

従って、この「ＳＴー３００７」がなおＰＡＫを阻害するなら、９位に hexylamine を付加して、選択的にＰＫＣ阻害作用を弱めれば、将来 (副作用のない) 抗癌剤として臨床に応用しうる可能性がまだある。 そこで、このブラジルの研究者に早速メールでコンタクトをとり、共同研究を申し出た。 おかげで、前途が少しバラ色になってきた！

 実は、ＳＴの３位のみに化学的方法で水酸化することは不可能ではないが、収率がひどく悪く経済的に採算がとれないと言われている。そこで、"酵素的に" ３位を選択的に水酸化せざるを得ない。その"酵素" （ＳＴ水酸化酵素, STOHase）をこの特殊な海鞘（あるいは、この海洋生物に寄生した微生物）から単離精製するのが、我々に課せられた今後最も重要な課題である。言い換えれば、前途は多少バラ色になったが、なお多難でもある。

水平思考: プロポリス中の 抗癌剤「ＣＡＰＥ」もＰＡＫを直接阻害する?

温帯地方で採集されるプロポリスには、コーヒー酸の代謝産物「ＣＡＰＥ」が豊富に含まれている。ＰＡＫの活性化に必須なＧ蛋白「ＲＡＣ」をコーヒー酸が直接阻害することが１０年ほど前に発見されて以来、「ＣＡＰＥ」の抗癌作用は「ＲＡＣ」阻害により、間接的に下流のＰＡＫが遮断されると考えられていた。しかしながら、最近の研究から、「ＣＡＰＥ」が直接ＰＡＫを阻害している可能性が浮上してきた。インドカレー（ウコン）中の黄色い成分「クルクミン」と「ＣＡＰＥ」は化学構造が良く似ていることを以前指摘した。最近、「クルクミン」がＰＡＫを直接阻害することが２、３の研究室で独立に証明された。ＰＡＫの「活性中心」ＧＴＰａｓｅ (ＡＴＰ結合部位) に直接結合して、ＡＴＰの結合を邪魔するのである。

さて、コーヒー酸がＧＴＰ依存性シグナル伝達因子 (ＧＴＰａｓｅ) である「ＲＡＣ」を阻害する詳しいメカニズムはまだ不明だが、恐らく「ＲＡＣ」の活性中心 (ＧＴＰ結合部位) に直接結合して、ＧＴＰの結合を邪魔する可能性が濃厚になった。とすれば、ＧＴＰ とＡＴＰとは化学構造が良く似ているから、コーヒー酸やその誘導体「ＣＡＰＥ」がＰＡＫの「活性中心」(ＡＴＰ結合部位) にも直接結合して、キナーゼ活性を抑制する可能性が浮上してきたわけである。

実は４０年ほど昔、私はミオシンと呼ばれる「ＡＴＰａｓｅ」にＧＴＰａｓｅ (ＧＴＰを分解する) 活性もあることを偶然見つけて、びっくりした経験がある。その直後、我々はＰＡＫが (平滑筋の収縮や細胞運動に必須な)「ミオシン燐酸化酵素」 (キナーゼ) の一種であることを発見して、世界中を驚かせた。以来、私は「水平思考の達人」になった！  従って、「ＲＡＣ」というＧＴＰａｓｅを阻害する「ＣＡＰＥ」がＰＡＫを直接阻害しても、驚くにはあたらない。今日、ＰＡＫは癌の増殖や転移ばかりではなく、認知症など様々な精神障害や老化現象、そして、メラニン色素合成にも必須であることが明らかになっている。驚くなかれ、(ＣＡＰＥに化学構造が似ている) レスベラトロールやその 代謝産物「ピシアタノル」もＰＡＫを直接阻害することが最近判明した。前述の森永製菓による研究によれば、ピシアタノルにはコラーゲン合成促進作用もある。従って、ＰＡＫには (「肌の若返りに役立つ」と言われている) コラーゲンの合成を抑える作用もあるらしい。

パッションフルーツ (果物時計草) の種子にはＰＡＫ遮断剤が豊富に含まれている！

パッションフルーツの実には種が沢山入っているが、あの種には美白作用があるそうだ。数年前の森永KK (横浜) による研究報告
によれば、美白作用を示す主成分は「ピシアタノル」と呼ばれる。 このポリフェノールは ”健康長寿の素” として最近騒がれている「レスベラトロール」が胃腸や肝臓で酸化されて生じる天然ＰＡＫ遮断剤の一種である。

実は最近、大阪に住む友人からメールをもらい、最近購入した「石垣島」産の香りの良い化粧クリームの中に、（前述した）ゲットウ（月桃）やローズマリーの葉エキスばかりではなく、パッションフルーツの種子由来のエキスも含まれているから、美白効果が期待できるという、いわゆる「効能書き」が入っていたが本当か？　という問い合わせがあった。それに答えて、実際に文献調査した末、それが事実であることが判明した。

参考文献：

1.    Matsui Y, Sugiyama K, Kamei M, Takahashi T, et al. Extract of passion fruit (Passiflora edulis) seed containing high amounts of piceatannol inhibits melanogenesis and promotes collagen synthesis. J Agric Food Chem. 2010 ; 58: 11112-8.

ステファニー・クック著 「核エネルギーを巡る人災」 (In Mortal Hands)

「福島原発事故」の前に出版された米国の女性ジャーナリスト (「核エネルギー」専門家) による４００ページを超える大作である。戦後（広島／長崎への原爆投下以後）の「核エネルギー」の軍事利用と平和利用に関する歴史を主に論評している。邦訳がまだ出版されていないので、その内容のほんの一部（特に、最後の章「守れぬ約束」に登場する「秘話」）をここで紹介したい。

実は２００７年に「核戦争」が中東で勃発する可能性があった。ジョージ・ブッシュ政権の副大統領ディック・チェイニーが２００３年のイラク戦争を起こすために、イラクのサダン・フセインが「大量殺りく兵器」を保有しているというデマをでっち上げたという話（実話）は有名だが、その後２００７年にそれ以上の悪巧みを図っていたことが判明した。ワシントン・ポストのワリックとピンカスという記者が「折れた槍」という題で、極めてセンセーショナルな暴露記事を発表した。この題名は１９９８年のサスペンス映画「折れた矢」からもじったものである。映画は核兵器の争奪戦をめぐるＳＦ物語である。

２００７年に、中近東のイスラエルとイランの間で、核兵器開発を巡って冷戦が勃発した。第二次世界大戦のいわゆる「戦勝国」（米ソ中英仏、国連の常任理事国）は全部、核兵器を開発し、その保有を公然と認めている。ところだ、イスラエルは戦勝国ではないが、秘密裏に（独仏からの援助で）核兵器をいくつか開発し保有している。これは「公然の秘密」である！　それを不快と脅威をもって見守っているのが、中東の大国（燐国）イランである。仮に北鮮が（秘密裏に）核兵器をもてば、日本も当然「脅威」を感じるのと同じである。

そこで、イランは北鮮やシリアなどからの技術援助を受けて、（名目は平和利用だが）実はイスラエルに対抗する核兵器を開発するために、ウラニウムの濃縮を開始した。イスラエルはそれを未然に防ぐために、イランの原子力研究施設を爆撃する計画を立てた。そのチャンスをディック・チェイニーが利用しようとした。彼は石油会社の経営者であり、中東の石油利権をできるだけ牛耳りたかったからである。彼はＣＩＡと米空軍と結託して、中東に向けて核兵器を積んだ戦闘機「Ｂー５２」を発進させた。彼の計画では、まずイスラエルがイランの原子力施設を爆撃後、イランからの (イスラエルへの) 報復に対抗して、核兵器を６発、イランの首都テヘランなどに投下する計画だった。ところが、米空軍のある将校の気転で、核ミサイルの発射は未然に中止された。これが「折れた槍」の全容である。

核兵器が存在する限り、いつでも核戦争は起こりうる。同様に、「原発」が日本国内に存在する限り、いわゆる「想定外の原発事故」がいつでも起こりうる！　従って、核兵器も原発も出来るだけ早く「全廃」することが望ましい！　　

http://www.globalresearch.ca/b-52-nukes-headed-for-iran-air-force-refused-to-fly-weapons-to-middle-east-theater/6909

ＺＩＮＣ６９３９１： "水溶性" の新しい合成 「ＲＡＣーＰＡＫ 」 遮断剤

アルゼンチンのブエノスアイレスにあるキエルメス国立大学のダニエル=ゴメス教授の研究室が最近、新しいＲＡＣ阻害剤 (ＺＩＮＣ６９３９１) やその改良型誘導体「１Ａー１１６」を開発した (1)。これらの薬剤は、ＤＯＣＫ１８０によるＲＡＣの活性化を阻害するもので、結果としてＰＡＫを遮断する。機能的にはプロポリス中のＣＡＰＥと同じような薬効を示すが、ＣＡＰＥ と違って"水溶性" だから、腸管からの吸収がはるかに良い！  乳癌や脳腫瘍 (グリオーマ)の増殖や転移を抑制する (IC50 of 1A-116;  4 micro M) 。詳しくは下記のPDF files を参照されたし:

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4218912/pdf/ott-7-2021.pdf

http://www.inti.gob.ar/quimica/pdf/posters/2012/postersmallmolecules.pdf

 スイゾウ癌、ＮＦ腫瘍、認知症などの治療にも役立つはずであるが、まだ動物実験 (毎日 25 mg/kg 投与) を始めたばかりで、市販されるまでには、今から少なくとも１０年はかかるだろう。従って、それまでは、末期の (スイゾウ癌や脳腫瘍) 患者はプロポリスやセルベックスなどのＰＡＫ 遮断剤を飲んで生き延びてほしい。

 ついでながら、追記すれば、メチレンブルー（ＭＢ）と同様、「１Ａー１１６」はアニリン２分子から合成され、最終の化学構造も良く似ている。従って、ＭＢもＲＡＣ阻害剤である可能性がある。

もう一つ付け加えれば、ＭＢは青いので、美白クリームには使用しにくいが、「１Ａー１１６」は無色なので （ＣＡＰＥ 同様) 化粧品にも使用できる。 そこで、女性を魅了するようなアルゼンチン風の「商品名」(例えば、「白いタンゴ」= "ｂｌａｎｃ-ｔａｎｇｏ" など）を真剣に考える価値がある。。。

 

参考文献:

1. Cardama GA, Gonzalez N, Ciarlantini M, et al. Pro-apoptotic and anti-invasive activity of Rac1 small molecule inhibitors on malignant glioma cells. Onco Targets Ther. 2014 ; 7: 2021-33.