Pterostilbene in Blueberry: A natural PAK1 blocker that directly inhibits the Tyr-kinase JAK2

Blueberry is known to be rich in pterostilbene (PTE), which is di-methoxyl derivative of resveratrol (R3). The bioavailability of PTE is much higher than that of R3. Interestingly, this year, a Chinese group found that PTE directly inhibits the Tyr-kinase JAK2, and the growth of a bone cancer called osteosarcoma (1). Nearly two decades ago (around 1996), Alex Levitzki’s group at Hebrew University in Israel developed a synthetic chemical called AG 490, which also directly inhibits JAK2. Interestingly, the over-all chemical structure of AG 490 is quite similar to PTE. 

How does PTE or AG 490 blocks the growth of osteosarcoma?  Back to 2007, Maria Diakonova’s group at University of Toledo, Ohio, found that JAK2 activates PAK1 by phosphorylating three Tyr residues at 153, 201, and 285 (2). In other words, like many other solid tumors such as pancreatic, colon and breast cancers as well as NF (neurofibromatosis), osteosarcoma is among PAK1-dependent cancers, and natural PAK1-blocking products such as Blueberry and Propolis extracts would be useful for the effective therapy of these solid tumors.

Furthermore, an aging disease called AD (Alzheimer’s disease) also depends on PAK1, and PTE is reported to improve the AD conditions in a mouse model. 

Moreover, our recent study showed that PAK1 shortens the lifespan of C. elegans (3), suggesting the possibility that natural PAK1-blockers (such as blueberry and propolis) could extend our healthy lifespan. Indeed blueberry was shown to extend lifespan of C. elegans (4). 

 

Does prolactin, that activates JAK2 (2), mediate RAS-induced PAK1 activation?   YES, more than 2 decades ago,  a group at University of Colorado in Denver showed that RAS activates prolactin gene (5), and thereby JAK2 as well. Thus, at least three distinct Tyr-kinases (ETK, FYN and JAK2) are involved in RAS-induced PAK1 activation.

 

References:

1. Liu Y, Wang L, Wu Y, Lv C, Li X, Cao X, Yang M, Feng D, Luo Z. Pterostilbene exerts antitumor activity against human osteosarcoma cells by inhibiting the JAK2/STAT3 signaling pathway. Toxicology. 2013 Jan 8.
2. Rider L, Shatrova A, Feener EP, Webb L, Diakonova M. JAK2 tyrosine kinase phosphorylates PAK1 and regulates PAK1 activity and functions. J Biol Chem. 2007; 282:30985-96.
3. Yanase S, Luo Y, Maruta H. PAK1-deficiency/down-regulation Reduces Brood Size, Activates HSP16.2 Gene and Extends Lifespan in C. elegans. Drug Dev Ther. 2013, in press. 
4. Wilson MA, Shukitt-Hale B, Kalt W, Ingram DK, Joseph JA, Wolkow CA.  Blueberry polyphenols increase lifespan and thermotolerance in C. elegans. Aging Cell. 2006 ;5:59-68.
5.  Conrad KE, Gutierrez-Hartmann A. The RAS and PKA pathways are mutually antagonistic in regulating rat prolactin promoter activity. Oncogene. 1992, 7:1279-86.

新春の壁画 「夢見る海女」

朝から、海の底まで潜って、真珠貝を集め続ける海女たちは、黒海沿岸の貧しい
漁村に住む若い娘たちである。日没近くになって、灯台に灯がともり始める頃、
彼女たちはトボトボと家路につく。やがて、夜空に満天の星が輝き始める。彼女
たちは夜空に描かれた星座の中に「シンデレラ」座を見つけて、来るかも知れぬ
バラ色の将来を秘かに夢見る。。。 ある日、この海辺に若い未婚の男性が現われ、
娘の一人に恋をする。 この壁画を観て、こんなロマンチックな想像ができる人は
一体何人いるだろうか？

 黒海の北岸に広がる肥沃な平野は、現在「ウクライナ」という国に属する。この土
地はベルリンの壁が崩壊するまで、ソ連邦の支配下にあった。 ウクライナは形式
的にはロシアの支配下から独立したが、事実上は、未だに封建的なロシアの支配
から脱し得ていない。 民主化を目指す「オレンジ革命」はとうとう失敗に終わった。
そこで、黒海沿岸の都市「オデッサ」に住む多くの進歩的な女性たちは、ウクライナ
からの脱出を計って、西欧諸国の男性との結婚を日増しに求めている。。。

 さて、ウクライナ脱出をインターネットで斡旋する業者の間に、暴利をむさぼる悪
質な輩が少なからず暗躍している。 従って、多くのハッピーエンドなケースの蔭
には、狼の餌食になった男女は数知れない。。。

この社会問題を題材に「из Украины」 ( Out of Ukraine)（さらば、ウクライナ!）

というロマン小説の執筆に最近取り掛かっている。この本の表紙 (あるいは映画の

ポスター)を念頭に、この壁画を描いた。