Pterostilbene in Blueberry: A natural PAK1 blocker that directly inhibits the Tyr-kinase JAK2

Blueberry is known to be rich in pterostilbene (PTE), which is di-methoxyl derivative of resveratrol (R3). The bioavailability of PTE is much higher than that of R3. Interestingly, this year, a Chinese group found that PTE directly inhibits the Tyr-kinase JAK2, and the growth of a bone cancer called osteosarcoma (1). Nearly two decades ago (around 1996), Alex Levitzki’s group at Hebrew University in Israel developed a synthetic chemical called AG 490, which also directly inhibits JAK2. Interestingly, the over-all chemical structure of AG 490 is quite similar to PTE. 

How does PTE or AG 490 blocks the growth of osteosarcoma?  Back to 2007, Maria Diakonova’s group at University of Toledo, Ohio, found that JAK2 activates PAK1 by phosphorylating three Tyr residues at 153, 201, and 285 (2). In other words, like many other solid tumors such as pancreatic, colon and breast cancers as well as NF (neurofibromatosis), osteosarcoma is among PAK1-dependent cancers, and natural PAK1-blocking products such as Blueberry and Propolis extracts would be useful for the effective therapy of these solid tumors.

Furthermore, an aging disease called AD (Alzheimer’s disease) also depends on PAK1, and PTE is reported to improve the AD conditions in a mouse model. 

Moreover, our recent study showed that PAK1 shortens the lifespan of C. elegans (3), suggesting the possibility that natural PAK1-blockers (such as blueberry and propolis) could extend our healthy lifespan. Indeed blueberry was shown to extend lifespan of C. elegans (4). 

 

Does prolactin, that activates JAK2 (2), mediate RAS-induced PAK1 activation?   YES, more than 2 decades ago,  a group at University of Colorado in Denver showed that RAS activates prolactin gene (5), and thereby JAK2 as well. Thus, at least three distinct Tyr-kinases (ETK, FYN and JAK2) are involved in RAS-induced PAK1 activation.

 

References:

1. Liu Y, Wang L, Wu Y, Lv C, Li X, Cao X, Yang M, Feng D, Luo Z. Pterostilbene exerts antitumor activity against human osteosarcoma cells by inhibiting the JAK2/STAT3 signaling pathway. Toxicology. 2013 Jan 8.
2. Rider L, Shatrova A, Feener EP, Webb L, Diakonova M. JAK2 tyrosine kinase phosphorylates PAK1 and regulates PAK1 activity and functions. J Biol Chem. 2007; 282:30985-96.
3. Yanase S, Luo Y, Maruta H. PAK1-deficiency/down-regulation Reduces Brood Size, Activates HSP16.2 Gene and Extends Lifespan in C. elegans. Drug Dev Ther. 2013, in press. 
4. Wilson MA, Shukitt-Hale B, Kalt W, Ingram DK, Joseph JA, Wolkow CA.  Blueberry polyphenols increase lifespan and thermotolerance in C. elegans. Aging Cell. 2006 ;5:59-68.
5.  Conrad KE, Gutierrez-Hartmann A. The RAS and PKA pathways are mutually antagonistic in regulating rat prolactin promoter activity. Oncogene. 1992, 7:1279-86.

新春の壁画 「夢見る海女」

朝から、海の底まで潜って、真珠貝を集め続ける海女たちは、黒海沿岸の貧しい
漁村に住む若い娘たちである。日没近くになって、灯台に灯がともり始める頃、
彼女たちはトボトボと家路につく。やがて、夜空に満天の星が輝き始める。彼女
たちは夜空に描かれた星座の中に「シンデレラ」座を見つけて、来るかも知れぬ
バラ色の将来を秘かに夢見る。。。 ある日、この海辺に若い未婚の男性が現われ、
娘の一人に恋をする。 この壁画を観て、こんなロマンチックな想像ができる人は
一体何人いるだろうか？

 黒海の北岸に広がる肥沃な平野は、現在「ウクライナ」という国に属する。この土
地はベルリンの壁が崩壊するまで、ソ連邦の支配下にあった。 ウクライナは形式
的にはロシアの支配下から独立したが、事実上は、未だに封建的なロシアの支配
から脱し得ていない。 民主化を目指す「オレンジ革命」はとうとう失敗に終わった。
そこで、黒海沿岸の都市「オデッサ」に住む多くの進歩的な女性たちは、ウクライナ
からの脱出を計って、西欧諸国の男性との結婚を日増しに求めている。。。

 さて、ウクライナ脱出をインターネットで斡旋する業者の間に、暴利をむさぼる悪
質な輩が少なからず暗躍している。 従って、多くのハッピーエンドなケースの蔭
には、狼の餌食になった男女は数知れない。。。

この社会問題を題材に「из Украины」 ( Out of Ukraine)（さらば、ウクライナ!）

というロマン小説の執筆に最近取り掛かっている。この本の表紙 (あるいは映画の

ポスター)を念頭に、この壁画を描いた。

「日本女性の基本的人権」を憲法で保証したベアテ・シロタ・ゴードン女史 (１９
２３ー２０１２) 死去

終戦後、ＧＨＱ民政局のスタッフとして日本国憲法の起草作業に携わり、男女平
等に関する条項を書き上げた米国女性ベアテ・シロタ・ゴードンさんが昨年12月
30日、すいぞう癌のため、ニューヨークの自宅で死去した。89歳だった。

娘のニコルさんは「母は生前、憲法の平和、男女同権の条項を守る必要性を訴え
ていた。憲法改正に反対だったが、この二つ（の変更や削除）を特に懸念してい
た」と語った。供物で弔意を示したい場合は、代わりに護憲団体「九条の会」に
寄付してほしいという。

　1923年、国際的ピアニスト、レオ・シロタ氏の娘としてウィーンに生まれた。
作曲家の山田耕筰氏から東京音楽学校（現東京芸大）教授に招かれたシロタ氏に
伴って1929年に来日、約10年間を日本で過ごした。

　1939年、両親を日本に残し、カリフォルニア州の名門ミルズ大に留学。米国籍
を取得した。卒業後、米誌タイムの助手として働き、終戦後の1945年末にＧＨＱ
付の通訳・翻訳官として再来日した。

　1946年2月、民政局長ホイットニー准将の下、22歳の若さで憲法起草作業に従事。
24条（両性の平等）など人権に関する条項を書き上げる一方、案文をめぐる日本
政府との折衝で通訳を務めた。

　1947年に離日。ＧＨＱの通訳だった男性と結婚し、ニコルさんらをもうけた。
育児の傍らニューヨークのジャパン・ソサエティーなどに勤務、日米交流を進め
た　（東京新聞から抜粋）。

詳しくは「1945年のクリスマス―日本国憲法に「男女平等」を書いた女性の自伝」
（１９９５年、柏書房）を参照されたし。市川房枝女史（１８９３ー１９８１）
やノーベル賞作家パール・バック女史（１８９２ー１９７３）とも交流が深かっ
た。

山中教授, ノーベル医学生理学賞受賞

2012年のノーベル賞授賞式が、アルフレド・ノーベルの命日である10日夕、
スウェーデン・ストックホルム市内のコン サートホールで開かれ、京大の
山中伸弥教授（５０）が、カール十六世グスタフ国王から医学生理学賞の
メダルと賞状を授与された。 授賞式後、ストックホルム市庁舎で開催された
晩さん 会に出席。共同受賞者の英ケンブリッジ大名誉教授、ジョン・ガードン
さん（７９）がスピーチで 「山中さんの iPS 研究のおかげで, 自分が５０年前に
やった研究の価値 が理解されるようになった」 とたたえると、受賞と大先輩の
賛辞の二重の栄誉に喜びの表情を浮かべた。

山中教授は10日午前 「授賞式はマラソンに例えると折り返し地点。これまで
基礎研究がメーンだったが、臨床応用というゴールが遠くに見えてきている。
マラソンもそうだが, 後半の方が大変なので、頑張りたい」 と述べ、受賞者には
極めて珍しい 「マラソン・ランナー」 として、式典に臨んだ (東京新聞)。

「ＮＦジャーナル」最新情報:

安価な漢方「センシンレンの葉エキス」にＰＡＫ遮断作用

ＮＦ (NF1 及び NF2) の病因が「ＰＡＫ」と呼ばれる発癌性キナーゼ(蛋白燐酸化
酵素) の異常活性化であること、更に比較的安価なＰＡＫ遮断剤として、
ミツバチが古来 (一億年ほど昔) から代々調剤してきた「プロポリス」エキス、　
特にニュージーランド産の「Ｂｉｏ ３０」、ブラジル産のグリーンプロポリスエキス
「Ｐー３００」（ＧＰＥ）がＮＦ治療に有効であることを我々が紹介してから、
既に数年が経っている。その後、天然のＰＡＫ遮断剤探索/開発に関する研究は
いかに進んでいるだろうか？ 

この種の研究には、「平行思考」が欠かせない。どう言うことかというと、「ＰＡＫ」を
必須とする他のいくつかの病気（例えば、潰瘍、マラリア、流感、認知症 、糖尿病
など) を発掘した上、それぞれの病気の治療に有効といわれている天然の
既知物質の中から、逆にＮＦ治療に有効な新しいＰＡＫ遮断剤を捜し出すと
いう思考過程である。最近、ＰＡＫ依存性疾患に関する史上初の英文単行本を
ようやく編集し終わって、年末あるいは年始ごろに英国のオックスフォードにある
大手の医学出版社（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ）から出版の運びに至った。その編集過程で、
面白い漢方のハーブエキスを一つ発見した。「センシンレン」という東南アジア
産の植物の葉から得られる非常に苦いエキスである。「良薬は苦し」の諺に
もれず、英語では King of Bitters「苦味の王様」と呼ばれている。もっとも市販
されている安価なエキスは、幸い、カプセルに封入されいるから「苦味は全く
ない」！ 

しかしながら、この発見の過程には、いくつかの回り道をする必要があった。
先ず、ごく最近の論文で、オーストリアのウイーン医科大学のグループが、
アスピリンの誘導体であるメサラミン（５ーＡＳＡ）がＰＡＫ遮断剤であることを発見
したという記事を読んだ。この薬は胃腸の潰瘍を治療するために、３５年ほど昔に
開発された。面白いことには、潰瘍の進行にはＰＡＫが必須であることが既に知ら
れている。

そこで、潰瘍に有効な治療薬をいくつか探索しているうちに、漢方「センシンレン」
の葉エキスが、メサラミンよりも有効であるという論文をみつけた。この論文は
丁度２年前、中国の上海にある製薬会社（ＨＭＰＬ）と米国のカルフォルニア大学
(ＵＣＳＤ  および　ＵＣＬＡ) の共同研究 (臨床試験) として、発表されていた。
その (90%アルコール) エキスは、商標「HMPL-004」と呼ばれている。毎日の
有効経口量は、体重ｋｇ当たり２０ー３０　ｍｇ だった。つまり、体重６０ｋｇの大人
なら、1200-1800　ｍｇ である。

さて、インターネット上の数社から「センシンレンのエキス」が安価に得られる。
例えば、「Ｎｏｗ　Ｆｏｏｄｓ」(nowfoods.com) では、400 mg のカプセル90粒が約10 ドル
 (約800円) で通販されている。

http://www.amazon.com/dp/B0041XEU6M?tag=buy-tools-home-products-20

 従って、平均的な成人なら毎日３ー４粒、つまり一日の薬価が４０円以下と
いう計算になる。（もし、効き目が同じなら）プロポリスよりもずっと安上がり
である！！！　（この経口量では）副作用もほとんどないようである。。。　

けだし、このエキスの主要な苦味成分は、「アンドログラフォリド」と呼ばれる
ジテルペン系ラクトンであるといわれ、これがどうやらＰＡＫを遮断するようで
ある。 なお、この物質は血管脳関門を通過するので、脳内に発生した腫瘍の
治療にも有効であるはずである。

詳しい内容は、下記の英文記事 (「King of Bitters」Leave Extract)  を参照
されたし。

"King of Bitters" (Andrographis paniculate) Leave Extract: An "Inexpensive" PAK Blocker

Recently a group led by Chris Gasche at Vienna Medical University in Austria found that Mesalamine (5-ASA), an Aspirin derivative, blocks the oncogenic kinase PAK (1). This drug was developed around 1977 for the therapy of bowel ulcers. Since both bowel ulcers and cancers are known to require PAK, I started looking for a series of anti-ulcer drugs, in particular natural and inexpensive products, which are used not only for ulcer, and but also for other PAK-dependent diseases such as cancers (in particular solid tumors), inflammatory diseases such as asthma and arthritis, a variety of infectious diseases such as malaria, AIDs and flu, as well as AD (Alzheimer’s disease) and type 2 diabetes.

To my great surprise, the herb extract called HMPL-004, which is the 90% alcohol-extract of leaves of a Southasian plant called “King of Bitters” (Andrographis paniculata) is more potent than Mesalamine to suppress the bowel ulcer, according to the 2011 clinical trial report from a group led by Bill Sandborn at UCSD in collaboration with a Chinese company (HMPL) in Shanghai (2). 1200 mg of HMPL-004 daily is as effective as 4500 mg of Mesalamine when they are orally administered. Thus, it is most likely that HMPL-004 blocks PAK as Mesalamine. Indeed Andrographolide, a diterpene lactone of MW 350, the major anti-ulcer/anti-cancer ingredient in this extract has been shown to block the oncogenic PI-3 kinase, leading the inactivation of both PAK and AKT (3).

Is this bitter extract available on the market?  Yes, several on-line companies are selling this extract in capsules very inexpensively. 400 mg capsule costs only 10 cents. Ulcer patients need 3-4 capsules daily (costing only 30-40 cents)!  I have previously introduced an inexpensive NZ propolis extract called “Bio 30” for the life-long therapy of NF (neurofibromatosis) which requires PAK. Currently 25 ml bottle of Bio 30 costs around US$7, and since average adults (weighing around 60 kg) need 6-12 ml daily, their daily cost would be US$ 2-4. Thus, compared with Bio 30, this herb extract (called “Chua Xin Lian” in China) is far cheaper. So far at this dose the herb extract causes no side effect. Thus, it would be worth testing the therapeutic effect of HMPL-004 on NF and several other brain diseases such as AD, because it passes the BBB (blood brain barrier).

References:

1. Khare V, Lyakhovich A, Dammann K, Lang M, Borgmann M, Tichy B, Pospisilova S, Luciani G, Campregher C, Evstatiev R, Pflueger M, Hundsberger H, Gasche C. Mesalamine modulates intercellular adhesion through inhibition of p-21 activated kinase-1. Biochem Pharmacol. 2012, in press.  

2.      Tang T, Targan SR, Li ZS, Xu C, Byers VS, Sandborn WJ. Randomised clinical trial: herbal extract HMPL-004 in active ulcerative colitis - a double-blind comparison with sustained release mesalazine. Aliment Pharmacol Ther. 2011, 33:194-202. 

3.      Lee YC, Lin HH, Hsu CH, Wang CJ, Chiang TA, Chen JH. Inhibitory effects of andrographolide on migration and invasion in human non-small cell lung cancer A549 cells via down-regulation of PI3K/Akt signaling pathway. Eur J Pharmacol. 2010, 632: 23-32.