ＰＡＫ阻害剤 （３位が水酸化されたＳＴ誘導体）を産生する 「幻」 の海鞘 (ホヤ) を追って: グアム島から熱帯のブラジル沿岸へ！

１２、３年昔、私はグアム島の海洋研究所にいたドイツ人の有機化学者（Peter Schupp)と一緒に、ある海鞘から採集されたスタロスポーリン（ＳＴ）のユニークな誘導体について共同研究していた。この誘導体 (ＳＴー２００１）はインドールカルバゾール環の３位に水酸基が付いているために、ＳＴよりずっと強い抗癌作用を示す（ＩＣ５０＝１　ｎＭ）。しかし、残念なことには、この誘導体はＰＡＫばかりではなくＰＫＣに対しても強い阻害作用を示し、正常な細胞にも毒性を示すため、臨床にはとても使用できない。

ところが、ＳＴに似た抗生物質で 「Ｋー２５２ａ」に関する研究から、９位にかさばる側鎖を付けると、ＰＫＣに対する阻害活性を選択的に抑えることがわかっていた。そこで、ＳＴー２００１の９位に hexylamine などを付加して、水溶性のＰＡＫ特異的な阻害剤  「ＳＴー３００９」を開発する計画を立てていた。 ところが、いざ実験を開始しようとした矢先、その海鞘がグアム島の沿岸から忽然と姿を消してしまったため、十分な量のＳＴー２００１が得られなくなり、実験中止に追いこまれてしまった！ 

さて、それから数年以上月日が経った最近、偶然にも大変面白い論文を見つけた。何んと、ブラジル海岸に同じような海鞘が生息していることが判明した (「地球温暖化/海水の酸性化」により、海鞘が太平洋から大西洋に "大移動" したのかもしれない)。放線菌由来のＳＴ誘導体で、７位に水酸基が付加した化合物 （ＵＣＮー０１）が PDK1/PKC の阻害剤として （１９８７年以来、協和発酵などにより) 開発されつつあるが、その３位に水酸基が付いた 「ＳＴー３００７」 を産生する海鞘がブラジルの北部沿岸で見つけられた。ブラジルのシエラ大学海洋研究所の科学者による発見である。この海洋誘導体は、癌細胞の増殖をＳＴより数倍強く抑え (IC50= 10 nM) 、更に正常な細胞には比較的に弱い毒性しかを示さない。

従って、この「ＳＴー３００７」がなおＰＡＫを阻害するなら、９位に hexylamine を付加して、選択的にＰＫＣ阻害作用を弱めれば、将来 (副作用のない) 抗癌剤として臨床に応用しうる可能性がまだある。 そこで、このブラジルの研究者に早速メールでコンタクトをとり、共同研究を申し出た。 おかげで、前途が少しバラ色になってきた！

 実は、ＳＴの３位のみに化学的方法で水酸化することは不可能ではないが、収率がひどく悪く経済的に採算がとれないと言われている。そこで、"酵素的に" ３位を選択的に水酸化せざるを得ない。その"酵素" （ＳＴ水酸化酵素, STOHase）をこの特殊な海鞘（あるいは、この海洋生物に寄生した微生物）から単離精製するのが、我々に課せられた今後最も重要な課題である。言い換えれば、前途は多少バラ色になったが、なお多難でもある。