ＰＡＫ遮断剤 「ＣＡＰＥ」 に類似した桂皮酸 フェネチルエステル や 「ＡＧ４９０」 誘導体

３、４ージヒドロキシ桂皮酸 フェネチルエステルは　ＰＡＫ１遮断剤「ＣＡＰＥ」（コーヒー酸 フェネチルエステル）と化学構造が良く似ている。両者の間の唯一の違いは、２つのベンゼン環をつなぐ側鎖（架橋）の長さに関して、ＣＡＰＥの方がＣ（炭素) 一個分だけ長いだけである。さて、韓国では、日本や中国以上に、美白クリーム/化粧品の開発研究が非常に盛んであることは前述したが、その韓国で数年前に、この桂皮酸誘導体に関して、大変面白い発見があった (1)。メラノーマ細胞を使って、メラニン色素合成を抑える合成化合物をいくつかスクリーニングしている中に、その美白作用が「ＣＡＰＥ」より５０倍以上強い桂皮酸誘導体　(ＩＣ５０＝４　ｍｉｃｒｏ　Ｍ）を見つけた。その化合物は、３、４ージヒドロキシ桂皮酸 フェネチルエステルの（２番目の）フェニル基の４位（パラ位）にメトキシ（ＯＭｅ）が付加した化合物である。ＣＡＰＥと基本構造が良く似ているから、(まだ証明はないが) 恐らくＰＡＫ１遮断作用によって、メラニン色素合成を抑えているものと思れる。従って、この化合物の抗癌作用を近い将来、調べてみる価値は十分あると私は確信している。更に、（２番目の）フェニル基にヘキシルアミノ基などを付加し、水溶性および細胞膜透過性を増強することができれば、癌やＮＦの治療にも有効な医薬の開発にも貢献しうるだろう。　

更に興味深いことがわかった。ＰＡＫ１の活性化にはＪＡＫ２と呼ばれるチロシンキナーゼが必須であることを前述したが、このキナーゼの阻害剤「ＡＧ４９０」は上記の３、４ージヒドロキシ桂皮酸 フェネチルエステルとも化学構造が良く似ているばかりではなく、架橋の長さも同じである。ところが、２、３年前に 「ＡＧ４９０」 の誘導体で、阻害活性が５０倍高いＰＡＫ１遮断剤 「ＷＰ１１３０」 (Degrasyn) が米国ミシガン大学で開発された (2)。 

References:

1).Kim KD., Song, MH., Yum, EK et al. 2,4-dihydroxycinnamic esters as skin depigmenting agents. Bull Korean Chem Soc. 2009, 30, 1619-21.

2).Kapuria V1, Levitzki A, Bornmann WG, et al. A novel small molecule deubiquitinase inhibitor blocks Jak2 signaling through Jak2 ubiquitination.

Cell Signal. 2011, 23: 2076-85.