ＰＡＫ１ーｄｅｆｉｃｉｅｎｔ ａｎｉｍａｌｓ： Ｆｏｏｌ ｏｒ ｗｉｓｅｒ ｔｈａｎ ｗｉｌｄーｔｙｐｅ？ （ＰＡＫ１ と ＩＱ/学習能力との関係)

ヒトを含めて哺乳類には６種類のＰＡＫｓ（ＰＡＫ１ー６）が存在し、そのどれも
脳内に豊富に分布する。従って、(少なくとも) その内のどれかが脳の機能、特に
長期の記憶/学習に重要な役割を果たしていることが容易に想像できるだろう。
しかしながら、どのＰＡＫが特に必須であるかは、これらの６種類のＰＡＫｓの間
に機能の重複があるため、なかなか解明しにくい。さて、１９９８年にフランスの
グループが記憶障害のある患者のＸ染色体上にあるＰＡＫ３遺伝子に変異を発見して
以来、少なくともＰＡＫ３が記憶力に必須であることが明白になった。しかしながら、
ＰＡＫ３を欠損したマウスの脳のサイズや形態には特に異常が観察されなかった。
次に２００９年になって、ＰＡＫ１を欠損したマウスが誕生したが、いたって健康で、
脳のサイズや形態にも異常は全く見つからなかった。 ところが、２０１１年になって、
ＰＡＫ１とＰＡＫ３の両方を欠損（ＫＯ）したマウスがカナダのトロントにある小児科病院
(加  正平 =ジア・ ゼンピン 教授)のグループによって得られた。見かけ上健康そうで、
生まれた直後には脳のサイズ (目方が９０ mg 前後) には異常が見られなかったが、
その後、脳の成長速度が正常のマウスに比べてはっきり遅いことが判明した (1)。
成体 (２ー４カ月) の正常マウスの脳の目方が４３０ mg  に対して、ＫＯマウスの脳は
 ２６０  mg しかなかった。 つまり、(生後の) 正常な成長 (３４０ mg) に対して、ＫＯマウスの
脳の成長はそのわずか半分 (１７０ mg) にした達しなかった。

同様な結果がセンチュウでも観察された。 センチュウの場合は哺乳類のＰＡＫ３に
相当するのはＭＡＸ２ と呼ばれ、ＰＡＫ１欠損のみでは、脳のサイズや形態に
は異常が観察されなかったが、ＭＡＸ２ も併せて欠損すると、脳の形態に異常が
発生した。しかしながら、ＰＡＫ１欠損センチュウは健康で、しかも野生株に比べて
50% 近く長寿であること、および熱耐性であることが我々の手で観察された。
 さて、(少なくとも) 形態的には異常のないＰＡＫ１欠損マウスやセンチュウの脳は
機能的にも、つまり記憶/学習能力も正常であろうか？  シンガポールのエドワード=マンサーは、
「長生きはするが馬鹿だろう」 と主張している。 その唯一の根拠は、ＰＡＫ１が脳に豊富
に分布するから、きっと必須に違いないというものだ。 私はこの主張に同意できない。 恐らく、 
馬鹿でないどころか、野生株よりずっと ＩＱ (知能指数) が高いのではないかと思う。 
根拠は、一般にＰＡＫ１が異常に活性化すると、知能が低下する場合が多いからである。 
認知症がその典型的な例である。 もちろん、例外もある。 NF2や統合失調症では ＩＱの低下は全く観察されない
(つまり、ＰＡＫ１の異常活性化は ＩＱ 低下への必要条件に過ぎず、十分条件ではない) ！

とにかく、「ＰＡＫ１レベルと ＩＱ との関係」についてできるだけ早く決着をつけたいので、
次のような実験をセンチュウを使って試みようと計画していた。  センチュウには通常、
シャーレの一端に塩水を置くと、それに向かって好んで移動する性質 (salt-induced
chemotaxis) がある。ところが、センチュウを予め塩水中で絶食させると、シャーレ上の
塩水からむしろ逃避する方向に動くようになる。 これはいわゆる「パブロフの条件反射
反応」の一種で、絶食という「苦い体験」と塩水を結びつけて、塩水を嫌うように
「条件付け」 される結果である。 この現象は明らかに学習 (長期増強＝ＬＴＰ) の
結果である。 従って、ＰＡＫ１欠損のセンチュウがこの「パブロフの条件反射」を
示す (塩水を避ける) かどうかで、一体「馬鹿か利口か」を判断することができるだろう。

結論:  ＰＡＫ１は「無用の長物」 (病原/老化キナーゼ) ！

驚くなかれ、ＰＡＫ１欠損マウスやＰＡＫ３欠損マウスでは (両方を欠損したマウスと違って)、電気ショック学習 (条件反射) やいわゆる「土地感」のテストでは、野生株と全く同じ学習/記憶能力を発揮する！(1)。つまり、少なくともＰＡＫ１はこれらの学習/記憶には全く不必要であり、ＰＡＫ１欠損マウスは正常なマウスと"少なくとも同等"の知能を備えている (馬鹿ではない！) ことが判明した。従って、センチュウや人類の場合も、恐らく同じような結果が予測される。

参考文献:

 1. Huang W, Zhou Z, Asrar S, et al. p21-Activated kinases 1 and 3 control brain size through coordinating neuronal complexity 
and synaptic properties. Mol Cell Biol. 2011; 31: 388-403.