強力なベルベリン誘導体 (BER 2011, マラリア治療用の新薬) : ＰＡＫ遮断剤として、癌やＮＦにも有効であるはず！

マラリア感染に発癌キナーゼ「ＰＡＫ」が必須であることは前述した。従って、
マラリアに効く薬剤の中から、癌やＮＦに有効なＰＡＫ遮断剤を発掘しうる可能
性が非常に高い。さて、その一例として、現在広く薬剤耐性マラリアの撲滅に使
用されている (2011年ラスカー医学賞に輝く)「アルテミシニン」やその誘導体を
前回紹介した。

今回は消炎剤やマラリア治療薬として、昔から使用されていた漢方薬「黄連」の
苦味成分で「ベルベリン」と呼ばれるアルカロイドから、ごく最近半合成された
強力な誘導体 (略称 Ｂｅｒ２０１１）を紹介しよう。オハイオ州立大学（ＯＳＵ）
のキャンパス内には、ＮＦや癌に効くＰＡＫ遮断剤を開発研究しているグループ
が２、３あるが、このベルベリン誘導体は意外にも、マラリアなどの原虫を殺す
薬の開発に専念していた英国出身の薬学者、ダグラス・キングホーン教授の研究
室によって開発された。

ベルベリンの薬効に関する詳細なメカニズムについては、分子レベルでは数年前
までほとんど不明だったが、２００６年になって「グラクソ・スミスクライン」
（ＧＳＫ）製薬のフランスにある研究所で、ベルベリンがＡＭＰＫを活性化しつ
つ、コレステロールなどの脂肪の合成及び蓄積を抑えることが発見された (１)。
従って、ベルベリン剤 (例えば、苦味がない「タンニン酸ベルベリン」など) が
糖尿病や肥満症の治療ばかりではなく、癌やＮＦの治療にも役立つはずである。
実際、２００９年になって、ベルベリンの抗癌作用メカニズムの一部が、更に明
かにされた。ＰＡＫの活性化に必須なＧ蛋白であるＲＡＣとＣＤＣ４２を失活さ
せることが、香港大学の研究グループによって、発見された (２) 。つまり、Ｃ
ＡＰＥやクルクミンと同様、ベルベリンもＰＡＫを遮断するのである。ベルベリ
ンがマラリアに効くことを鑑みれば、これは決して驚くべきことではない。

さて、天然物ベルベリン自身のマラリア殺虫効果はそれほど強くない。そこで、
キングホーン教授は、安価なベルベリンのヘミサルフェート誘導体から、１００
倍近く強力なジエチル誘導体 (Ｂｅｒ２０１１）を半合成した。その原虫に対す
るＩＣ５０は、１０ー４０　ｎＭ　だった。しかも、動物実験によると、１　ｍ
ｇ／ｋｇ という少量で、原虫による感染を少なくとも５０％ 阻止することがで
きた（３）。この薬効は、ＦＫ２２８に匹敵するものである。そればかりではな
い！ ＦＫ２２８は血管脳関門を通過しないから、ＮＦ２などの脳腫瘍には役立た
ないが、ベルベリンあるいはその誘導体は、血管脳関門を通過しうるので、脳腫
瘍にも有効であるはずである。実際２００６年に、中国の広東にある孫文大学の
グループによる動物実験で、（ＰＡＫ依存性の) アルツハイマー病に対しても、
治療効果を示している(４）。

ついでながら、マラリア治療薬として、過去長らく使用されていたクロロキンも
強力なＰＡＫ遮断剤であり、(クロロキン耐性になったマラリアの代わりに)、末
期すいぞう癌の治療薬として、ごく最近臨床試験が始まっている。 クロロキンも
血管脳関門を通過するから、理論的には、ＮＦ２などの脳腫瘍にも有効であるはずである。

残念ながら、(プロポリスと違い) クロロキンには副作用があり、マラリア治療な
どの短期投与では出にくいが、長期に投与すると、視野のごく中心部しか見えな
くなる「クロロキン網膜症」が、１９６０年代に多発した。この「クロロキン事件」は、
慢性腎炎や慢性関節リウマチ、てんかんなどへの適応拡大によって被害者が
拡大し、日本でも約千人の被害者がいると推定され、１９７５年に製造／販売が
禁止になった（５）。

従って、癌やＮＦ２などへの長期治療には、副作用のより少ない誘導体
(ヒドロキシクロロキン=ＨＣ) を使用すべきだろう。ＨＣの場合、投与量6.5　mg/kg/day　まで、　
投与期間10年までならば、網膜症は起こらないとされる。 ２００mg の錠剤
(ＨＣのフランス製商標「プラキニル」) 100 錠が ３、４千円だから、
毎日２錠 (400 mg) づつ飲んでも、薬価は毎日「百円」以下である。


参考文献：

１。Brusq, JM., Ancellin, N., Grondin, P., Guillard, R.et al. Inhibition
of lipid synthesis through activation of AMPK: an additional mechanism
for the hypolipidemic effects of berberine. J Lipid Res. 2006, 47, 1281-8.

２。Tsang, CM., Lau, EP., Di, K., Cheung, PY. et al. Berberine inhibits
Rho GTPases and cell migration at low doses but induces G2 arrest and apoptosis
at high doses in human cancer cells. Int J Mol Med. 2009, 24, 131-8.

３。Bahar, M., Deng, Y., Zhu, XH., He, SS. et al. Potent anti-protozoan
activity of a novel semi-synthetic berberine derivative. Bioorg. Med. Chem. Lett.
2011, in press.

４。Zhu, F., Qian, C. Berberine chloride can ameliorate the spatial memory
impairment in the rat model of Alzheimer's disease. BMC Neurosci. 2006, 7, 78.

５。浜　六郎　『薬害はなぜなくならないか』日本評論社1996