Oncogenic micro RNAs versus Tumor-Suppressing Kinases LKB1/AMPK

As mentioned before, the majority of anti-PAK1 products such as CAPE and
curcumin are LKB1/AMPK activators. Thus, it is of great interest to find
any micro RNAs which control either LKB1 or AMPK, in addition to PAK1 per
se.

So far only one micro RNA has been identified by Sean Lawler's group
at OSU (Ohio State University) in 2010 (1) : it is called miRNA451.
This micro RNA is oncogenic and inactivates the tumor suppressive kinase LKB1
by down-regulating its activator "CAB39", a calcium-binding protein.
Since LKB1 directly inactivates PAK1 and activates AMPK, in theory
miRNA451 would activate PAK1, and inactivate AMPK.

So I wonder if anti-PAK1 products inactivate this micro RNA gene. So far nobody
has tested this notion directly. Interestingly, however, this miRNA is highly upregulated
in Schwannoma (2), an NF2 tumor in which PAK1 is abnormally activated,
due to the dysfunction of NF2 gene product (merlin) which is a direct inhibitor of PAK1.
Thus, it is almost certain that PAK1 up-regulates this miRNA.

Furthermore, high glucose level in glioma cells activates this gene, promoting their proliferation, whereas the low glucose level inactivates this gene blocking their growth. Thus, the promoter of this micro RNA gene somehow serves as a cellular glucose sensor.

So I trust that anti-PAK1 products (=AMPK activators) along with either CR (calorie restriction)/fast or vigorous exercise such as marathon would certainly inactivate this gene, leading to the cure of PAK1-dependent cancers/NF, the longevity and good health...

References:

1. Godlewski, J. et al (OSU). MicroRNA-451 Regulates LKB1/AMPK Signaling
and Allows Adaptation to Metabolic Stress in Glioma Cells. Mol. Cell, 2010,
37, 620-32.

2. Saydam, O. et al (MGH). miRNA-7 attenuation in schwannoma tumors stimulates
growth by upregulating three oncogenic signaling pathways. Cancer Res.
2010, in press.

Tumor-Suppressive micro RNAs versus Oncogenic kinase PAK1

During 2008-2010, a few interesting papers emerged, in which microRNAs are
shown to control genes encoding the oncogenic (Ser/Thr-) kinase PAK1 and
a few other oncogenic (Tyr-) kinases such as ACK, ErbB1 and ErbB2. Among
them, in a therapeutic point of view, microRNA7 /miRNA7 appears to be potentially
the most interesting.

According to Rakesh Kumar's group now at George Washinton University and Xandra
Breakefield's group at MGH as well as a few other groups (1-3), miRNA7 inactivates
at least four oncogenic genes encoding PAK1, ACK, ErbB1 (EGF receptor)
and ErbB2, and suppresses the PAK1-dependent growth of breast cancer, glimoma
and schwannoma (NF2 tumor). A decade ago, we have shown that these
four oncogenic kinases are essential for the growth of RAS cancers (such
as pancreatic and colon cancers) as well as NF tumors. In principle, either
anti-PAK1 drugs or miRNA7 would be useful for systemic treatment or (so-called)
gene therapy of these PAK1-dependent tumors. However, expression of microRNAs
in all cancer cells in each patient would be almost impossible at the present
stage of "gene therapy" technology. Thus, in reality, even microRNA therapy
has to depend on either chemical compounds or natural products which activate
miRNA7 gene for human cancer therapy.

So far propolis extracts, which are rich in either CAPE (caffeic acid phenethyl
ester) or ARC (artepillin C), have been the most promising clinically as
the systemic therapeutics of the PAK1-dependent cancers and NF (neurofibromatosis)
tumors. Among these propolis products, Bio 30 (an NZ propolis) and Brazilian
green propolis (P-300) are world-widely used without any adverse effect.
Interestingly both propolis extracts block the oncogenic kinase PAK1 selectively.

Back to miRNA7, I wonder what could activate this gene. According to Rakesh
Kumar's paper (1), a homeobox protein called HoxD10 is essential for the
full expression of miRNA7. However, HoxD10 is not a cell-permeable small peptide,
and you cannot treat cancer with this protein. Instead, we have to find a chemical
compound or natural product which is able to activate this gene effectively for
cancer therapy.

Well, Lilly Bourguignon's group at UCSF found a clue (4). Hyauronic acid
(HA)-CD44 interaction plays a critical role in the growth of many tumors
including breast cancer and schwannoma. In fact dysfunction of the NF2 gene
product (merlin=PAK1 inhibitor) is known to promote the HA-CD44 interaction.
In both breast cancer and schwannoma, PAK1 is abnormally activated, and
anti-PAK1 drugs such as PP1/PP2, which inactivates SRC family kinases, are
able to suppress the growth of these tumors at least in part. Her group
found that the HA-CD44 interaction activates another micro RNA called miRNA10b,
which is oncogenic, instead of anti-oncogenic, through SRC family kinases.
Interestingly, when this oncogenic HA-CD44-SRC signaling pathway is block
by PP2, HoxD10 gene is activated, while miRNA10b is inactivated. In other
words, PP1/PP2 could be among the HoxD10 gene activators that we are looking
for, and eventually activate the anti-oncogenic miRNA7.

However, in our own previous study, PP1/PP2 alone is not sufficient for
inactivating PAK1 and suppressing the growth of these cancers completely.
We need another Tyr-kinase inhibitor called AG 879 or GL-2003, which blocks
the ETK-PAK1 interaction essential for the full PAK1 activation, along with
PP1/PP2. Thus, I got a feeling that the combination of PP1/PP2 and AG 879/GL-
2003, or propolis extracts such as Bio 30 and P300 could activate fully
miRNA7 gene through HoxD10.

In the future, we might need a new transgenic gene called miRNA7-GFP which
is expressed in a tiny transparent nematode called C. elegans. This gene
is a fusion of miRNA-7 promoter and GFP cDNA. When this promoter is activated,
GFP is expressed and the whole worm glow brightly. So if anti-PAK1 prodcuts
such as CAPE and ARC activate miRNA7, the worm would glow. In our previous
work, we used the CL2070 worm which carries Hsp16.2-GFP fusion gene in which
the promoter of Hsp16.2 gene is linked to GFP cDNA. When this worm is pretreated
with either CAPE or ARC overnight, this worm glows rapidly, shortly after
heat shock, proving that Hsp16.2 gene is inactivated by PAK1. If miRNA7
gene is also inactivated by PAK1, the miRNA7-GFP worm should glow with these
anti-PAK1 products...

Such a GFP worm system would offer a very inexpensive and raid in vivo screening
for anti-cancer drugs such as anti-PAK1 products (=AMPK activators) which
eventually extend the life span by activating the tumor suppressing transcription
factor " FOXO" (like "elixirs") as well.

Interestingly, Razelle Kurzrock's group at MD Anderson CC (5) reported in
2008 that at least miRNA22 gene is activated by curcumin, which like CAPE
and ARC inactivates PAK1, in (PAK1-dependent) human pancreatic cancer cells
(5). Over-expression of miRNA22 suppresses the growth of human cancer cell lines (6).
Thus, it would be worth testing if miRNA7 is also activated by these anti-PAK1 products...


References:

1. Reddy, S. et al (MD Anderson CC). MicroRNA-7, a homeobox D10 target, inhibits
PAK1 and regulates its functions. Cancer Res. 2008: 68, 8195-200.

2. Kefas, B. et al (Univ. of Virginia). microRNA-7 Inhibits the EGF Receptor etc
and Is Down-regulated in Glioblastoma. Cancer Res. 2008, 68, 3566-72.

3. Saydam, O. et al (MGH). miRNA-7 attenuation in schwannoma tumors stimulates
growth by upregulating three oncogenic signaling pathways. Cancer Res.
2010, in press.

4. Bourguignon, L. et al (UCSF). HA-CD44 interaction promotes c-Src-mediated
twist signaling, microRNA-10b expression, etc. J Biol Chem. 2010: 285, 36721-35.

5. Sun, M, et al (MD Anderson CC). Curcumin (diferuloylmethane) alters the
expression profiles of microRNAs in human pancreatic cancer cells.
Mol Cancer Ther. 2008, 7:464-73.

6. Xiong, J. et al (Beijing Univ.). Tumor-suppressive microRNA-22 inhibits the
transcription of E-box-containing c-Myc target genes by silencing c-Myc
binding protein. Oncogene 2010, 29, 4980-8.

The right of a citizen to protect our power-lines from "harming" tall trees

More than one year ago, in an early October 2009, I moved to 14 Curtin Avenue,
Brunswick West, outskirts of Melbourne. This area is governed by Moreland
City Council. Shortly after I moved there, I noticed a tall ugly tree in
front of my property, which was over-grown passing our power-lines. Whenever
a strong wind blows, the top of this tree keeps brushing our power-lines.
I foresaw that this tree will harm our power lines in any moment, just like
a "time bomb". So I wrote the city council, asking for trimming this tree
as soon as possible. They wrote back, saying that they shall handle the
matter in due time...

However, even more than one year passed, nobody bothered coming from the
council to trim this "harming" tree. Finally around November 10, this year,
I cut off the top-half of this tree by my own hands (ax), assuming that
the city council does not care the matter. However, the bottom half of this
tree (around 2 meter long) still remained to re-grow in due time. I put
a note on the remaining stem, that "no longer welcome the high-trees which
harm our power lines". In my opinion, such a tall tree should not have grown
(been planted) under our power lines for the first place, but if done, the
city council should take care of (trim) this tree, so that it would not harm
our power-lines.

I was told that this tree belongs to the city council, and if I cut or trim
this by my hands, I shall be fine ($200-600). Well, as long as the city
council takes care of it, I wouldn't dare to trim or cut this tree. However,
if the council kept ignoring our request or warning, we shall use our own
hands to solve the matter. It took a few hours for me to cut it half by
small ax and hand saw. Since I don't have a tall (4 ml long) ladder reaching
the top of this tree, I have to cut this tree in the middle where my ladder
reaches. I thought my action is well justified, and the council wouldn't
dare to fine me. However, right the next day, an officer from the council
rushed to take a photo of the remaining bottom of this tree, and told me
that I shall be fined in due time. I got a feeling that the council deliberately
ignored my request, in order to grab this fine as their revenue, without
any action (taking their own responsibility). On December 3, I received
a bill from the council, saying that I should pay $250 for damaging this
tree (the city's property) in two months.

Why didn't the city take care of their own property? There is a lawn area
in front of each house. This lawn also belongs to the city. However, nobody
from the council comes to mow the lawn, and the each household has to mow
the lawn in front of his or her property. If you have no mowing machine,
you have to ask an expert to mow each lawn and pay around $15 each time!
The council would never cover this cost! In other words, both trees and
lawn areas in front of each house are so-called "gray" zones, which belong
to the city, but the city would never take care of.

I have never heard of any incident that the council would fine anybody who
cut the lawn grasses which belong to the city. Then why not the trees?
Is there any difference between trees and lawn grasses? I never understand
the logic of this council. In the past I used to live in North Melbourne,
very close to the center of Melbourne, for almost two decades. The Melbourne
City Council trims all trees along the street in front of our old Victorian
house. So we have never dared to cut the "huge" beautiful beech tree in
front of our house. I wish Mereland City Council would learn something (a
"civilized" manner) from the Melbourne counterpart.

In two months after the top half of this tree was cut off, a few branches
began to grow from the bottom half, clearly proving that this three is indeed
fully alive, and can re-grow in a more "controllable" (non-cancerous) manner.
In other words, this tree was not "damaged", but simply "trimmed".

ＮＺプロポリス (Ｂｉｏ ３０) の 臨床例（主に、膵臓癌やＮＦ腫瘍の萎縮例)

服用量: 特記せぬ限り、毎日、体重１０キロ当たり　１ｍｌ＝２５０ｍｇ

すいぞう癌/腫瘍 患者の場合（２例）

２００６年のクリスマスも真近いある日のこと、東京に住むある友人（Ｘ氏）から、メールをもらった。近くの大学病院で精密検査を受けたら、膵臓腫瘍のため、膵管が異常肥大して太さ１０ミリほどになっている、と言われたそうだ。とんだ「クリスマス・プレゼント」だ。膵臓癌の９割以上が膵管の異常肥大をもたらす。しかしながら、彼の場合は幸い、まだ初期で腫瘍が良性と悪性の境界線をさ迷っているという。その外科医の話によると、膵臓の手術はなかなかデリケートなので、しばらく様子をみて、膵管が更に肥大し続けるようなら手術をしよう、という意見だったそうである。膵臓癌には、今も良い治療薬がないので、手遅れになれば、ほとんど命はない。その昔、私はとても親しい知人（Ｘ氏とほぼ同じ年頃）を膵臓癌で失ったことがある（癌の発見から４カ月後に死亡した）。その教授は、阪大医学部の著名な生化学者で、当時５５才そこそこだったが、もし今も存命ならば、ノーベル医学賞をもらっていたかもしれない世界一流の功績を残した偉人だった。。。

さて、私は医者じゃないので、立ち入った忠告をＸ氏にできなかったが、一度「セカンド・オピニオン」を国立癌センターの膵臓癌の専門医に、念のため聞いてみるとよいと勧めた。ついでに、ＮＺプロポリスの話にふれてみた。動物実験での結果であるとことわった上で、膵臓癌にもＮＦにも効くと伝えた。彼はそのプロポリスに興味をもち、一度試しに飲んでみるという返事をよこしてきた。

それから２ー３か月後、彼からまたメールをもらった。「セカンド・オピニオン」を受けるため専門医に再診をしてもらったところ、膵管の太さが２ー３ミリほど縮小していたという。だから、切らないで、さらにしばらく様子をみたほうがよいと言われたそうだ。プロポリスのお蔭かもしれないと、付け加えてあった。

それから丸一年後の正月明けに、またメールをもらった。例の膵管の肥大がスッカリ消えてしまったので、手術する必要がもはやなくなったと、とても喜んでいた。念のため（腫瘍の「再発」を予防するため）、プロポリスを２、３年 飲み続けるとも書いてあった。　さて、このプロポリスが本当に効いたのか、単なる「プラセボ」（偽薬）効果だったのか、判定の余地はないが、とにかく手術なしに「自然」治癒したのは「奇跡」に近く、大変喜ばしい。以後「再発」の報も受け取っていない。

更に最近、韓国のソウル近郊に住む「膵臓癌」患者 (中年女性、体重６０ｋｇ) から、こんな報告も受け取った。２００９年８月頃、膵臓癌の診断 (末期、直径４センチ) を受け、(そのまま放置すれば) 余命「３か月」といわれ、ジェムザールなどのケモ (化学療法) を直ぐ始めたが、体調が一層悪化するだけで、癌は全く縮小しなかった。その上、肝臓やリンパ腺に、癌の転移が発見された。

そこで、ケモを辞め、プロポリス (Ｂｉｏ　３０）に切り換えた。彼女の体重では処方の経口量は一日　６ｍｌだが、末期の「転移癌」なので「即効」を期待して、思い切って、その約８倍 (朝晩１瓶ずつ、つまり毎日５０ ｍｌ）まで経口量を増やしたところ、２、３か月で、膵臓癌のサイズが半分に縮小し、体調も食欲も回復して、登山を再開するほどの元気になったそうだ。驚くなかれ、プロポリスの大量療法の副作用は全くなかった。更に８カ月後（２０１０年４月頃）のＣＴスキャン結果から、肝臓やリンパ腺にあった転移癌がすっかり姿を消したばかりではなく、元の膵臓癌もそのサイズが３分の１以下に萎縮していることが判明した。一年後（＝２０１０年８月頃）には、膵臓癌が元のサイズの１０分の１以下になり、ほぼ健康体に戻った。

従って、即効を期待するなら、経口量を例えば２ー４倍に増やすべきという結論になりそうだ。

ＮＦ２患者の場合（３例）

稀少難病「ＮＦ２」は、「メニンジオーマ」と「シュワノーマ」と呼ばれる２種類の（良性）脳腫瘍が平行して発生し、患者の視力や聴力を消失させるケースが多い。米国カルフォルニア州に住むシェーンというＮＦ２患者(４０ 歳代、体重約７０キロ) の場合も、両方の腫瘍が脳内に発生した。さて「シェーン」といえば、１９５３年に初めて米国で上映されて間もなく、あの懐かしい主題歌と共に、世界中の子供たちの人気を一身に集めたアラン・ラッド主演の西部劇映画「シェーン」を思い出す。当時まだ小学生だった私自身も、その映画を観てひどく感動したものだ。このＮＦ２患者は、この映画が誕生してから１０年以上ものちに生まれたことになる。さて、２００８年３月、ＵＣＬＡ（ロスアンゼルスにあるカルフォルニア大学病院) でＭＲＩスキャンの結果、メニンジオーマは長径４。６cm、短径３。５cm の大きな腫瘍だった。シュワノーマは長径３。５cm、短径２。９cm のより小さな腫瘍 (体積としては約半分) だった。彼はその日から「Ｂｉｏ　３０」を朝晩４ ml づつ（毎日８ ml) 飲み始めた。その後、半年ごとに、ＭＲＩスキャンで、その腫瘍の動向を観察（診察）し続けた。両腫瘍とも次第に小さくなり始めた。さて、約２年後の２０１０年４月の検査の結果、両腫瘍ともはっきりと萎縮していることが証明された。メニンジオーマは長径４。０cm、短径２。４cm で腫瘍の大きさ（体積）としては半減、シュワノーマは長径３。０cm、短径２。１cm で腫瘍の大きさとしては、ほぼ３分の１に縮小していた。
同様なケースが中国やニュージーランドに住むＮＦ２患者の間でも見つかっている。

シェーン曰く「私のＮＦ担当医は、あのサプルと呼んで、プロポリスの治療効果をなかなか認めようとしなかったが、ここに至って、あのＢｉｏ　３０は本物だったと白状した」

もし、韓国の膵臓癌患者の例にならって、Ｂｉｏ　３０を毎日もっと多量に服用していたら、２年どころか２、３カ月で、シェーンの脳腫瘍が萎縮して、このＮＦ専門医をあっとびっくりさせたかもしれない。。。

ＮＦ１患者の場合（５例）

稀少難病「ＮＦ１」は、悪性腫瘍（ＭＰＮＳＴ）ばかりではなく、良性の脳／神経腫瘍や皮膚性腫瘍（俗に「ブク」とか「レック」とか呼ばれる「オデキ」あるいは「ラクダのコブ」状の腫瘍）をもたらす（名作「ノートルダムのせむし男」の主人公カジモドは、典型的なＮＦ１の重症患者である！）。ＭＰＮＳＴ（癌）の場合は、動物実験でプロポリスが有効であることが実証できたが、「ブク」の場合は有効な動物モデルがない（ヒト由来の良性腫瘍は、ヌード・マウスに移植しても増殖しない！）ので、これらの良性腫瘍を持つ「ＮＦ１」患者が、実際にプロポリスを服用してみない限り、その効果を実証しえない。さて、２０１０年になって初めて、欧米あるいは日本国内に住む少なくとも４名の「ＮＦ１」患者のブクが、プロポリスを服用し始めてから、２、３日以内に萎縮し始め、次第に平たくなり、１カ月後には、すっかり腫瘍が消えてしまうという顕著な例が報告された！　もちろん、この「ブク」の急速な萎縮は、比較的軽症の「ＮＦ１」ケースが大部分であるが、明らかにプロポリスの治療効果が実証された臨床例として、特記すべきものであろう。

NF1に伴う視神経膠腫などの萎縮

米国に住む２０歳前後の男性（ＮＦ１　患者）が２年ほど前まで、脳幹腫瘍のため単独で歩行が困難であったばかりではなく、　直径１７㎜の視神経膠腫を患っていたが、Ｂｉｏ　３０　の経口により、まず一年後には（脳幹腫瘍が一部萎縮したため第四脳室への圧迫が解け）一人歩きが可能になったばかりではなく、２年後には視神経膠腫が直径３㎜にも　（脳腫瘍の体積が９９％以上！）　萎縮した。


丸田　　浩著: 癌や難病を、天然の「抗ＰＡＫ」パワーで治そう！（畑や野山には、「長寿」の源が無尽蔵）の執筆中原稿より抜粋。

２０１０年ノーベル化学賞： 根岸英一（東大卒）、鈴木章（北大卒）、リチャー ド・ヘック（ＵＣＬＡ卒)

Dr. Ei-ichi Negishi : Herbert C. Brown Distinguished Professor
in Organic and Organometallic Chemistry at Purdue University

Born in Manchuria, China (1935), grew up in Japan and graduated from the
University of Tokyo (1958). He then joined a chemical company, Teijin. In
1960 he came to the University of Pennsylvania on a Fulbright Scholarship
and obtained his Ph.D. degree (1963). He returned to Teijin, but decided
to pursue an academic career. In 1966, he joined Prof. Herbert Brown's Lab
at Purdue as a postdoc, and began investigating various C-C bond forming
reactions of organoboranes. He was appointed Assistant to Prof. Brown in 1968.
It was during the following few years that he began feeling the need for some
catalytic ways of promoting organoborane reactions.

Negishi went to Syracuse University as Assistant Prof. in 1972, and began
his life-long investigations of transition metal-catalyzed organometallic
reactions for organic synthesis. His initial and largely unsuccessful attempts
to develop a Cu-catalyzed conjugate addition or substitution reaction of
organoboranes soon led him to adopt a then novel strategy of considering
all 60 or so non-radioactive metals as components of both stoichiometric
reagents and catalysts. During the 1976-1978 period he published about 10
papers describing the Pd- or Ni-catalyzed cross-coupling reactions of various
organometals including those of Mg, Zn, B, Al, Sn, and Zr. Today, those involving
Zn, Al, and Zr are called the "Negishi-Coupling".

His success in developing the Pd- or Ni-catalyzed alkenylzirconiums was
the beginning of many series of his subsequent investigations of organozirconium
chemistry leading to the discoveries and developments of the Zr-catalyzed
alkyne carboalumination often called the Negishi alkyne carboalumination
(1978- ), the Zr-catalyzed asymmetric alkene carboalumination (ZACA reaction)
(1995- ), and the chemistry of low-valent zirconocenes generated via "Bu2ZrCp2
and other dialkylzirconocenes widely known as the Negishi reagents (1985-
).

He was promoted to Associate Professor at Syracuse University in 1976, and
invited back to Purdue University as Full Professor in 1979. In 1999 he
was appointed the inaugural H. C. Brown Distinguished Professor of Chemistry.


湘南高校出身のノーベル賞・根岸さん、同級生らから喜びの声

神奈川新聞(カナロコ): 10月7日(木)8時15分配信

　根岸英一さんのノーベル賞受賞の報に、出身高校である県立湘南高校（藤沢市鵠沼神明）の同級生や同校関係者からは
同校初の偉業に喜びの声が上がった。

　同級生で親友だったという元茅ケ崎市長の根本康明さん（76）＝茅ケ崎市＝は同級生からの相次ぐ連絡に
「今夜はなかなか眠れない」と喜びを実感していた。

　根岸さんは部活には参加していなかったが友達付き合いが良く、頭の切れ味が鋭い生徒という印象だった。
２年生の最後の模擬試験で学年１番だったことを覚えている。

　根本さんによると、根岸さんは父親の仕事の関係で旧満州（中国東北部）で生まれ、戦後に大和市に引き揚げた。
実は、同級生よりも１歳若い１９３５年７月 14日生まれ。旧満州で１年前倒しで小学校に入学し、高校入学時は14歳。
東京大学に入学したのは17歳だったと明かす。

　高校時代から音楽が好きで、総合化学メーカー「帝人」に勤務時代は、ウクレレを鳴らしながら根本さん宅を訪れたことも。
根岸さんが渡米後もしばらくクリスマスカードを交換していた。 「若いころからノーベル賞を受賞すると言っていたが、
今になって本当になった。とても不思議な感じがする」と感慨深げに話した。

　同校の同窓会「湘友会」会長の田辺克彦さん（68）＝藤沢市＝も根岸さんの受賞に「本人の努力もあったのだろうが、
『湘南教育』がその基礎となったに違いない。卒業生の代表として大変誇らしい」と喜んだ。

　同校では来年創立90周年を迎えるにあたり「校史資料館」の開設を予定している。現在、各界で活躍してきた卒業生の資料などを集めているが、根岸さんの偉業をたたえる展示を急きょ加えるつもりだ。田辺さんは「節目の年に、ぜひ根岸さんに
記念講演をしていただきたい」と話した。

　「学校の誇りだ。大変うれしい」と声を弾ませたのは、同校の川井陽一校長（58）だ。
　６日午後７時半ごろ、テレビのニュースで日本人２人の受賞を知った。その約１時間後、同窓会員から電話が入った。
「受賞した根岸さんは同校ＯＢだ」。慌てて卒業名簿をひっくり返した。１９５２年度の卒業生の中に「根岸英一」と記されていた。

　根岸さんと面識はないが「同窓が偉大な賞を受賞してくれた。本当にうれしい」。
　「根岸さんは高校３年間で勉学の基礎を固め、高い志を持ち続けておられたはず。生徒にとって大いに励みになる」。
７日には、早速在学生にも報告し、喜びを分かち合うつもりだ。

　根岸さんの妻すみれさん（73）の兄で湘南高校の同級生だった鈴木健次さん（76）＝大和市＝は
「ノーベル賞は難しいと思っていたので、実現して一族で喜んでいる」と感慨深げだ。

　「（根岸さんは）高校のテストでは常に２番以上だった。大学を卒業して帝人に就職したが、本格的に勉強したかったのだろう。すぐに米国に留学した」。思い出を振り返った。

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本年のノーベル化学賞を根岸さんがもらったことにより、我が母校「東大」出の自
然科学者で、ノーベル賞を得た人物は、ようやく合計４人になったが、既に５名
の自然科学者がノーベル賞に輝いている「京大」出には、まだ及ばない。

さて、京大出の大部分は、医学賞の利根川さんを除けば、受賞の対象になった業
績は全部、京大あるいは日本国内でなされた研究だった。ところが、東大出の場
合は、小柴さん（物理学賞）を除けば、江崎さん、南部さん、根岸さんは皆、海
外（米国）で挙げた業績が受賞対象になっている。いいかえれば、東大構内では
ユニークな研究をするのが極めて困難だが、京大では、それが割に容易にできる
ことを物語っている。この歴然とした事実を、若き科学者は良く肝に命ずべきだ
ろう。

さて、東大出で、医学賞をもらった研究者はまだ「ゼロ」である。将来、（恐ら
く海外で）誰が医科学の分野で受賞に値いすべきユニークな研究をなし得るかが、
楽しみである。。。　

２、３年ほど前に一度ふれたこともあるが、（私が永住する）豪州では、７名も
の医学者がノーベル賞を戦後もらっている。人口が日本の僅か６分の一に過ぎな
いということを鑑がみると、これは驚異的な現象（月とスッポンの差）であろう。
日本人では、医学賞をもらったのは、僅か一人（利根川さん）だけ、しかも海外
（欧州）でやった研究に対するものである！　「猿真似」根性から、日本の医学
／生物学者が一日も早く脱却せねばならない。。。

体外受精（ＩＶＦ）の開発はノーベル医学賞に値いするか？

今年のノーベル医学賞が意外にも、英国のロバート・エドワーズ（ケンブリッジ
大名誉教授、８５）に贈られることになった。受賞理由は「体外受精技術の開発」。
１９７８年に、世界初の体外受精児「ルイーズ・ブラウン」を誕生させることに
成功した。体外受精（ＩＶＦ）は、女性の卵巣から卵子を取り出し、精子を加え
てできた受精卵（胚〈はい〉）を、子宮に戻す技術。以後、世界で４００万人以
上のＩＶＦ児が誕生しているといわれている。

しかしながら、正直な感想を述べるならば、我々分子生物学者の間では、この受
賞にかなり冷やかな反応が隠せない。なぜだろうか？

その理由の１つは、幹（ips）細胞の開発による再生医学研究で、昨年ラスカー賞
（基礎医学）を受賞し、ノーベル医学賞の「最有力候補」と噂されていた京大医
学部の山中伸弥教授（４８）が今年は、受賞の選外になったからだ。 まだ若く健
康はつらつな山中教授は、ひと先ず高齢で病床のエドワーズ教授に、席を譲った
格好になった。。。

さらに、私見を述べさせてもらえば、高価な体外受精（ＩＶＦ）までして、子供
を産む必要は全くない気がする。世界には、６０億以上の人口が溢れており、特
にちっぽけな島国「日本」では、一億２千万の人口が所狭しとひしめき合ってい
る。もっと人口を減らし、一人一人の生活水準（ＱＯＬ）を上げることの方がずっ
と重要であるように思える。子供が欲しいが不妊ならば、世界中（特に、東南ア
ジア・アフリカ）に溢れている戦争（難民）孤児の一人を養子や養女として、我
家で育てればよいのだ！　従って、「ＩＶＦの開発は、ノーベル医学賞には値い
しないのではないか」というのが、分子癌研究者としての、私の率直（あるいは
素朴）な感想である。

ところで、堕胎を含めて「産児制限」を一切禁止しているローマ法王を始めカトリック
教会は、今回のＩＶＦ開発者に対するノーベル医学賞授与を非難していると聞いた。
体外受精は自然ではない（人工的である）という素朴な理由からである。
しかしながら、（多産の）カトリック社会のごとく、（人口１２億の）中国を含めて世界中が
産児制限を辞めたら、地球上は人口過剰になって、人類ばかりではなく、他の
哺乳類も食料不足のために、ほとんど餓死してしまうだろう。従って、無神教
（科学者）の私は、カトリックの肩を持つ積りは毛頭ない！　だいたい、カトリックは
ガリレオ・ガリレイを始め「先見の明」のある多数の科学者を弾圧してきた。
いわば、「科学（理性）の敵」である。　

考えようによっては、人類自身の破滅を導きかねない「無制限な」人類の繁殖を
未然に防ぐために、自然が我々に与えてくれた巧妙な制御メカニズムの１つとして、
「不妊」（結婚夫婦の約１割）という現象を位置付けることもできる。産児／育児
などごく平凡な日常活動に携わる代わりに、（人類特有の）より知的な活動（例
えば、自然科学の研究）に女性を専心させることができれば、人類のＱＯＬは
一層高められるだろう。。。

因みに、線虫では、ＰＡＫというキナーゼ活性が高過ぎると多産、短命になる。
また人類では、このキナーゼの活性が高過ぎると、知能の発達を抑制したり、
癌が発生しやすくなることが知られている。従って、「不妊 」(あるいは「少子化」)
の原因が、「ＰＡＫの不活」にあるとすれば、逆に「不妊」は知能の発達、
抗癌作用、健康長寿を増強している要因となることが容易に想像されるだろう。
「ＩＶＦ」（産児／育児）よりも「知的活動」を選択する方が、ずっと賢明に違いない、
と私は思う。

Fibromas of NF1 Patients Disappear in A Month at Last!

Fibromas (skin tumors)from NF1 patients have never been successfully grafted
in nude (immuno-deficient) mice. Thus, it is impossible to test the therapeutic
effect of a given drug on the growth of human fibroma xenografts in mice.
In other words, NF1 patients carrying a limited number of fibromas would
be the best possible " in vivo model" for testing the anti-fibroma property
of natural anti-PAK1 products such as Bio 30 (NZ propolis extract) and GPE
(Brazilian green propolis extract).

This September, at least three NF1 patients reported us that their fibromas
rapidly shrank with Bio 30 treatment (1 ml/10 kg, or 25 mg/kg daily) alone,
and in a month or so, a number of these small fibromas disappeared. However,
so far such a rapid shrinkage of fibromas took place only with the latest batch
(207.25) of this propolis, suggesting that this batch might be a "vintage"
of Bio 30. Interestingly, two of them experienced a similar rapid shrinkage
of fibromas with GPE (five capsules daily) alone as well.

Thus, if the anti-cancer "CAPE" (caffeic acid phenethyl ester) content of
Bio 30 (around 12 mg/g) or the anti-cancer "ARC" (artepillin C) content
of GPE (around 80 mg/g) is maintained invariably from batch to batch,
these bee products (propolis) available on the market would serve
as the first systemic cure of fibromas, from which more than 2 million
people suffer around the world.

Quality Control of Bio 30

Regarding the anti-cancer activity of latest three batches of Bio 30 in
vitro, there is no significant difference in the IC50, that is the concentration
required for the 50% inhibition of human cancer cell growth (around 10 micro
g/ml), between the three (203, 207 and 20X), according to the recent test
by my Japanese colleagues (Dr. Renu Wadhwa etc ) at AIST.

In other words, regarding batches made in this year, the biological activity
(=medical quality) of Bio 30 remains constant. That is a very good news
for NF/cancer patients.

Clearly, in the cases of less response to Bio 30, he or she should take
the much higher doses of Bio 30 to get the effectiveness. Up to 50 ml (2
bottles) daily, no side effect was observed in any patients (weighing around
60 kg).

An Alternative for Bio 30
(those who are resistant to Bio 30, try GPE which is more expensive)

Brazilian green propolis extract (GPE): "Propolis 300" from Yamada Bee
Farm in Japan
Each bottle contains 100 capsules, and costs around US$100 (not including
shipping cost/import tax)
Each capsule contains 80 mg of extract.
The recommended "minimum" daily dose: 1 capsule per 10 kg (for NF/cancer
patients)
For ordering, detail of shipping cost and discount price (15% off for monthly
order),
contact: bee@3838.com

Plexi-form neurofibroma (PNF) of NF1 patients?

Recently a German group led by Adreas Kurtz showed that the size of plexi-form
neurofibroma (PNF) from NF1 patients, grafted in nude mice, could be reduced
by 80% with Gleevec (75 mg/kg, daily). Gleevec inhibits Tyr-kinases such
as PDGF receptor, c-Kit and ABL, and has been clinically used for the treatment
of CML and GIST, rare cancers whose growth depends on ABL and c-Kit, respectively.

The major problem with Gleevec treatment of NF tumors would be the high cost:
It costs $40,000-50,000 per year, meaning more than $100 daily. Clearly
it would not be suitable for a life-long treatment.

However, since the growth of PNF also requires the oncogenic kinase PAK1, I believe
that propolis such as Bio 30 and GPE would suppress effectively the growth
of PNF in NF1 patients, although nobody has ever tested in vivo, the therapeutic
effect of these propolis on PNF grafted in mice.

However, we have shown that Bio 30 suppresses almost completely the growth of
MPNST (malignant peripheral nerve sheath tumor) from NF1 patients, as well as
Schwannoma from NF2 patients, grafted in nude mice (Demestre, M. et al, 2009).
Bio 30 costs only 1-2 dollars daily, depending on the dose.

Afghan War: Distinguish Taliban from Al Qaeda

I got an impression that western media/governments mixed up two major Islamic
groups currently fighting against US forces in Afghanistan: Taliban and
Al Qaeda

However, they are fundamentally distinct. Taliban is a local nationalist,
and Al Qaeda is an internationalist. Taliban used to fight against Soviet's
invasion of Afghanistan, and after the defeat of Soviet troops, they started
fighting another invasion by foreign forces including US, UK, and several
other NATO forces.

Taliban wants to have their own country free of foreign control. According
to the 2006 best-seller "Three Cups of Tea" by Greg Mortenson, a US alpinist,
who has built so far more than 30 schools for girls in poor remote villages
of Pakistan and Afghanistan, Taliban people originally forbade the women's
education, but gradually realized that girls also need school education
to improve their quality of life and allowed Greg's charitable organization
called CAI (Central Asia Institute) to build so many schools in these impoverished
areas. The late Sir Edmund Hillary (1919-2008), who scaled Mt. Everest with
his Sherpa "Tenzin" from Nepal for the first time in 1953, also strongly
supported Greg's CAI project. Sir Hillary also built so many schools and
clinics in impoverished Nepal villages, to improve the quality of life in
Himalaya areas.

In my opinion, these decent mountain climbers have been far more helpful
for these local people than US/NATO forces fighting against the nationalist
"Taliban" and Al Qaeda. Yes, I am also a mountain climber, and would prefer
to help these impoverished people, instead of killing the Afghan people
who defend their own country.

To be continued

ピラミッドに４千年近く眠るミイラが物語る 「プロポリス」という名の抗生物質の威力

戦後を境にして、ペニシリンを始めとする種々の抗生物質の開発によって、（エイズ
以外の）ほとんど大部分の感染症は、ほとんど文明国からは駆逐され、いわゆる
「微生物の猟人」（微生物学者）は、今世紀に入って、少なくとも先進国では
（氷河期時代のマンモスのごとく）絶滅に近い状態にあると、私は思っていた。
ところが、多剤耐性の腸内細菌や新型インフルエンザが発見されるたびに、テレ
ビに感染症の大家なる人物が登場して、厚生省や病院に警笛を鳴らすところをみ
ると、この学問はまだ絶滅していないようである。しかしながら、これらの学者
たちは警笛は鳴らす（大騒ぎをする）が、その抜本的対策、つまり多剤耐性の
微生物を退治する知恵を余り持ち合わせていないように見える。

そこで、私の専門である「制癌剤」の開発分野から得た知恵の一端を、多剤耐性
の病原微生物の対策にも利用してもらえることを秘かに期待して、「プロポリス」
と呼ばれる古代エジプト時代から伝承されている「抗生物質の混合体」を紹介し
たい。プロポリスは２５年ほど昔から、欧米で制癌剤の代替薬として、利用され
始めたが、このミツバチの産物は、元来４千年ほどの大昔、古代エジプトで、種々
の感染症や炎症の治療に使われていた。その知識は古代ギリシャにも伝えられ、
「医学の祖」と呼ばれるヒポクラテス（ＢＣ３７０ー４６０）が、この伝承薬に
「プロポリス」という名を与えた。ギリシャ語の「プロ」（守る）と「ポリス」
（都市あるいは蜂の巣）を合わせた新語である。ミツバチはおよそ一億年の長い
歴史をかけて、彼らの幼虫たちを外部の病原体から守るために、このユニークな
「抗生物質の混合物」を編み出した。たった一種類の抗生物質ではないので、
「薬剤耐性」が発生しないという優れた利点があるばかりではなく、大量に服用
しても全く副作用が生じない。更に、抗生物質は一般にウイルスなどに無効であ
るが、プロポリスは細菌、カビばかりではなく、インフルエンザやエイズなどの
ウイルス病にも有効である。

加えて、プロポリスは、我々の「免疫能」を高める機能も併せ持つ総合的な抗生物
質である （巌流島の決闘で、「一刀流」の佐々木小次郎を破った、「二刀流」の
宮本武蔵に相当する！）。

さて、古代エジプト人たちは、プロポリスの防腐剤としての威力を利用して、王家の
遺体を永遠にピラミッドに保存するために、（たとえ病死しても）火葬せず「ミイラ」
なる物を調製した。プロポリスの抗菌、抗黴、抗ウイルス作用のおかげで、熱帯
の砂漠下でも、腸内細菌も病原体も、４千年の長きにわたって、薬剤耐性をもた
らさずに、遺体をそのまま保存できた。もし、仮に薬剤耐性の黴菌が生じたら、
ピラミッド内の遺体は全て、百年はおろか数年以内に、「白骨化」していただろ
う。。。

２１世紀の文明国に生きる「微生物学の大家たち」は、一体なぜ、この「ピラミッ
ドの謎」に気づかない（あるいは気づいても、無視し続ける）のだろうか？　
病人たちが皆、自宅でプロポリスを服用し始めると、病院も薬局もはやらなくな
り、医者も製薬会社も廃業になるからだろうか？　「あの世（天国）には医者が
いない」といわれている。病める人（病人）が一人もいないからだろう。。。　
さて、この世（地獄？）を、「プロポリス」の力（ミツバチの英知）で、（医者
要らずの）天国に変えることはできないものだろうか？　

私は１９５２年の４月から、小児結核で半年間ほど、自宅療養のため、小学校を
休学した経験がある。近所にいた「ヤブ医者」が効かぬ薬を長らく処方してくれ
た。幸い「パス」という特効薬を、母が横浜に駐留の米軍友人から手にいれてく
れ、私は、ようやく「九死に一生」を得た（当時、結核は「死の病」だった！）。
以来６０年近く、私は医者の世話になったことがない。　いいかえれば、過去半
世紀以上、いわゆる「天国」に住んでいたことになる。。。

９月１４日に宿命の対決（民主党代表選）： 「イラ管」首相、「小沢」を大差で破り決着！

来たる９月１４日に、宿命の対決がやってくる。親譲りの金に汚い「鳩山ー小沢」
路線と庶民出身の清貧な首相「イラ管」との対決が避けられぬ民主党の次期代表
（首相）選の行方はいかに？　　

清貧な庶民の一人である私は、親の汚い金で出世した疑惑ぷんぷんの「小沢」を
絶対に信用できない！　小沢が首相になったら、小沢内閣は半年も続かないだろ
う。来春には、きっと総選挙になる。そして、小沢民主党は、大敗する！　もし
「イラ管」が代表選に破れたら、潔よく民主党を脱党して、新しい党 「クリーン党」
あるいは 「グリーン党」を結成して、小沢内閣打倒に全力を尽くすべきだ！
　　そうすれば、来たる総選挙で、大勝利を得るだろう。。。　（私を含めて）
国民（有権者）の８割はきっと「イラ管」（鞍馬天狗で活躍した「嵐勘寿郎」の再来）
に絶大な声援を送るからだ！　　

新 (イラ管) 内閣の布陣

結局、豪州でも日本でも（背水の陣を引いた）現職の首相が対立陣営からの激しい
挑戦を退けて、再選をみごとに果たした。豪州では、前首相のケビン・ラッドが
ジュリア・ギラード内閣の外相に起用されて、内紛を治めつつある。管内閣も
同様に、小沢前幹事長を外相に起用して、来たるべき沖縄知事選挙に備え、「米
国従属」外交から脱却すべきだろう。そして、（次期首相の貫禄を持つ）岡田前
外相は、（「脱小沢色」の強い枝野幹事長に代って）幹事長に就任すべきだろう。

沖縄の米軍基地問題

日本政府が沖縄の民意を尊重して、沖縄内にある米軍基地をグアム島に移転する
よう、米国政府に説得工作する努力を全くしないのなら、沖縄（琉球政府）は日本から
独立して、沖縄の基地問題は沖縄住民自身の手で、米国政府と直接交渉して、
解決すべきだろう。

もし、私が「琉球民族」だったら、恐らく「琉球（沖縄）の日本からの独立」をめ
ざす運動を展開するか、あるいは（米軍基地のない）日本国外で生活をすること
を選択するだろう。私は大和民族だが、戦後の（万年）自民党政府に飽き飽きし
て、既に４０年近く海外で生活をエンジョイしている。

私が日本政府の首相だったら、「琉球の独立」をきっと激励するだろう。沖縄にある
米軍基地の維持費を払う必要がなくなるからだ。そして、琉球が独立すれば、
琉球政府には、そんな莫大な予算はないので、維持費のカバーは当然できなく
なる。結局、米軍は、グアム島へ基地を全部撤退せざるをえなくなる。 もちろん、
日米安保条約など自然消滅する（「紙に書いた餅」同然になる）にちがいない。。。

豪州の総選挙で「グリーン党」が大躍進！

去る８月２１日の総選挙で、豪州の「Greens」は大躍進を遂げ、参議院 （上院、７６議席）では、
保守連合（３５議席）、労働党（３２議席）に次いで、９人の当選者を出したばかりではなく、
衆議院（下院）でもメルボルン市でアダム・バント（３９）が労働党候補をみごとに破って、とうとう
初当選を果たした。 党首のボブ・ブラウン医師（参議院議員）は、党の躍進に大喜びだ。
二大政党に次いで、得票率１２％を今回達成した。過去１０年間、年々保守化しつ
つある労働党に愛想をつかした都市部のインテリ層が、進歩的な「グリーン」支
持に回り始めたからだ。

さて、この総選挙で、ジュリア・ギラード首相が率いる与党の労働党（日本の
「民主党」に相当する）は（十数議席を失う）大敗をきし、衆議院（総議席１５０名）で
７２議席しかとれず、単独では過半数（７６議席）に達せず、同様に７２議席に留まった
保守連合 （日本の「自民党」に相当する）と、次の政権担当チャンスを競い合う羽目に
陥った。 そこで、残る少数野党の「グリーン系」議員２名と４人の無党派議員が、
労働党か保守連合かに組することによって、次期首相を選ぶべき貴重な鍵を握ること
になった。これら少数（革新）政党からの要求／意見を飲み、最低４名の追加議
員を獲得し過半数を制した党が、次の政権を担当することになる。既に「グリー
ン系」議員は労働党支持（連立）を表明しているので、労働党はあと２名、保守
連合はあと４名の支持者を獲得せねばならない。。。

こんな中途半端な選挙結果が出るのは、（二大政党制度に長い歴史を持つ）豪州では
極めて稀れで、（太平洋戦争直前の）１９４０年以来７０年ぶりの「珍現象」である。
２、３週間以内には、争奪戦に決着が着き、労働党政権の継続、あるいはトニー・アボットを
首相とする保守政権が成立することが予想されている。

"Hung Parliament" Should Be Welcome!
(ALP eventually formed the government)

In a sense the "hung" parliament would be a healthy politics. For the voice
of a few minority parties such as "Greens" and Independents has to be carefully
heard and considered by two major parties, ALP (Labor Party) and Conservative Coalition,
in order to get the majority, eventually forming the next federal government.

In the end, ALP led by the PM Julia Gillard gained the support from 2 "Independents"
, securing 76 seats just enough to re-form the government with "Greens".
However, the 3rd "Independent" gave his support to the Conservative Coalition
led by Tony Abbot, which gained only 74 seats, insufficient to govern the
country for the coming 3 years.
Ende gut, Alles gut.

Avastin: its side effects overweigh its anti-cancer efficacy in human trials!

That's the July 20th verdict of an FDA advisory panel, whose 12-1 vote urges the FDA
to remove breast cancer from the list of approved uses of the Roche/Genentech drug "Avastin",
a monoclonal antibody against VEGF, according to Washington Post (August 16) , Furthermore,
Avastin is among the most expensive anti-cancer drugs, costing US$8,000 monthly per patient.
Currently Avastin is in clinical trials for several other tumors such as colon,
lung, and kidney cancers as well as brain tumors such as glioma and NF2 tumors.

http://www.webmd.com/breast-cancer/news/20100720/fda-panel-avastin-not-for-breast-
cancer

http://www.washingtonpost.com/wp-dyn/content/article/2010/08/15/AR2010081503466.
html

In my opinion, Bio 30, a CAPE-rich extract of NZ (New Zealand) propolis
would be far more effective (and safer) than Avastin, in particular for
the treatment of brain tumors, for a number of reasons: First of all,
Bio 30 causes no side effect (even at 200 mg/kg daily!). Secondly, it costs
only around US$30 monthly at the effective minimum daily dose=25 mg/kg).
Thirdly, unlike Avastin which does not pass BBB (blood brain barrier), Bio
30 passes BBB, reaching directly the target brain tumors. In fact Bio 30
causes the shrinkage of these brain tumors in human trials. Furthermore,
Avastin blocks only angiogenesis, while Bio 30, blocks not only angiogenesis,
but also division of tumor cells, metastasis, and boosts immune system.
Thus, I should urge at least NF2 and glioma patients to switch from Avastin
to Bio 30, ASAP.

Avastin causes a variety of potentially serious side effects, including blood
clots, bleeding and heart failure. Ironically, thalidomide and Bio 30 that
also block angiogenesis by inactivating the oncogenic kinase PAK1, cause
none of these side effects on non-pregnant individuals, clearly indicating
that Avastin damages the function of several other proteins, in addition
to VEGF, in a non-selective manner. This warns that other anti-cancer
monoclonal antibody drugs also might cause similar non-specific side effects.

A rather "shocking" news: Resveratrol does not activate Sirt1, a longevity enzyme.

Recent studies by Pfizer and Amgen cast doubt on the manner in which the
health supplement "resveratrol" (R3) is said to work. R3 is a natural product
found in red grapes (and red wines), and is believed to delay the process
of aging. In 2003 David Sinclair's group at Harvard Medical School reported
that R3 activates an enzyme called SIRT1. This activation is thought to
produce the benefits of a caloric restriction (CR) diet even among those
with high fat and high caloric intake. Surprisingly, however, in October
2009, Amgen offered experimental results that indicate R3 does not, in fact,
activate SIRT1. Pfizer, in January 2010, offers similar results, showing
that R3 (and its synthetic derivatives such as SRT1720) do not active SIRT1
and did not reduce blood sugar in mice fed a high fat diet. This last effect
(or lack thereof) is in direct contradiction to the previous R3 research
published during 2003-2007 by David Sinclair's group in Nature or Science.
In short, Pfizer and Amgen are saying that R3 doesn't work in the way people
have been told.

http://singularityhub.com/tag/srt1720/

However, dont' panic! R3 still activates the tumor suppressing kinase AMPK,
and inactivates the oncogenic kinase PAK1, eventually activating the longevity
transcription factor "FOXO". Nevertheless, the pharmaceutical company "Sirtris"
, that David Sinclair created in Cambridge/Boston, and developed SRT1720
and other so-called "Sirt1 activators", by using a "wrong" (misleading)
assay system, is clearly facing a great crisis.

難病に王手をかける 「健康長寿への方程式」

今から百年以上も昔、かの有名な理論物理学者アインシュタインが、「相対性原理」
という学説の中で、ある簡単な方程式（等式）を世に紹介した。Ｅ＝ＭＣ２
　 つまり、物質のもつエネルギー（Ｅ）は、その重量（Ｍ）と速度（Ｃ）の自乗
に比例する。 この等式に従って、米国のシカゴ大学で初めて「原子エネルギー」
というものが原子炉を使って開発され、さらに太平洋戦争末期に、原爆が開発さ
れて、広島と長崎の悲劇を産む。。。

惨めな敗戦を迎えた日本の若者たち（特に、女性たち）に、まず希望を与えてくれ
たのは、（機会均等、男女同権を保証する）民主的な憲法をもたらしてくれたマッ
カーサー司令官だった。食料不足のためひもじい思いをしていた我々学童たちに
も、コッペパンと脱脂粉乳を給食として支給してくれた。１９４９年には、日本
人として初めて、京大の理論物理者である湯川秀樹博士がノーベル賞をもらった。
それで、日本人全体が自信をようやく取り戻した。そして、朝鮮戦争が休戦になっ
てまもない１９５３年に、ニュージーランドの登山家（養蜂家）であるヒラリー
卿が（ネパール出身の）「シェルパ」テンジンと共に、世界最高峰エベレストを
ついに征服して、「意志あらば、この世に不可能はなし」を身をもって我々に知
らしめた！　かくして、我々は「開拓精神」の素晴らしさを学び取った。ちょう
どその頃、私自身は、駐留軍からもらった「パス」という特効薬のおかげで、小
児結核から無事解放され、復学して（自宅療養中に父親から手解きされた）数学
に熱中し始めた。理詰めの将棋の面白さも父親から教わった。次第に極意を会得
し、しばしば父親に王手をかける瞬間を満喫し始めた。そして、大学で「薬学」
という複雑な学問を修得した。しかし、１９７０年代初頭の日本における生化学
（あるいは分子生物学）水準の低さに飽き足らず、海外（欧米）にずっと留まり、
新しい制癌剤の開発研究に将来従事すべく、当時流行し始めた蛋白燐酸化酵素
（キナーゼ）の研究をＮＩＨで始めたのは、もう３０数年前のことだった。最近
になって、ようやく癌や糖尿病などの難病に（逃げ道を塞いで）「王手」をかけ
得る安価かつ安全な天然の特効薬を見つける極意なるものを会得し始めた。

さて、これから紹介する新しい方程式（極意）は、分子医学に関するもので、新しい
エネルギーや大量殺りく兵器を開発するのには役立たないが、地球温暖化や難病を
克服しながら「健康長寿」をエンジョイするのに貢献する、と私は確信している。

ＰＡＫ遮断剤 = ＬＫＢ１／ＡＭＰＫ 活性剤 ＝ ＦＯＸＯ活性剤＝ 健康長寿への薬

まず「ＰＡＫ」とは、一体何だろう？　癌、ＮＦ、リューマチなどの難病の病因になって
いる発癌性のキナーゼ （我々がＮＩＨで初めて見つけたミオシン・キナーゼの仲間）である。
従って、この酵素を遮断する薬剤あるいは天然物（例えば、「プロポリス」など）は、もちろん癌、
ＮＦ、リューマチなどの治療に役立つのは明らかである。 しかしながら、それだけではない！

最近の研究から、タイプ２（インスリン耐性）糖尿病の治療に有効なＡＭＰＫ活性剤
（例えば、メトフォルミンなど）は、「ＰＡＫ」を遮断する機能もあることが判明した。　
なぜだろうか？　京都大学医学部薬理の武藤　誠教授によれば、
「ＡＭＰＫ 」という抗癌キナーゼを直接燐酸化して、この酵素を活性化する別の
キナーゼ「ＬＫＢ１」には、同時に、「ＰＡＫ」を遮断する働きももっているからである。
従って、ＬＫＢ１／ＡＭＰＫ 活性剤　＝　ＰＡＫ遮断剤　なのである。
つまり、これらの糖尿病治療薬は、癌、ＮＦ、リューマチなどの難病にも有効と
いうわけである。

それだけではない！　その逆もまた真なりなのだ！　つまり、ＰＡＫ遮断剤の
代表例であるプロポリス、クルクミンなど１２種類以上の天然物には、ＬＫＢ１／
ＡＭＰＫ 活性剤 としての薬効もあることが判明した。一体なぜだろうか？　色々
の理由が考えられるが、その一つは次のようである。 「ＰＡＫ」はチロシン・
キナーゼである「ＥｒｂＢ２」という発癌性酵素を介して、ＡＭＰＫ を遮断する作用
がある。 従って、「ＰＡＫ」を遮断するプロポリス（例えば、「Ｂｉｏ　３０」など)、
クルクミン、エモディン、メトフォルミン、レスベラトロール、ポリフィリンＤ
（ＰＰＤ)、ベルベリン、カプサイシン、サリドロサイド、イベルメクチン、サリドマイド
などを含む市販品は、ＡＭＰＫを活性化することによって、糖尿病（タイプ２）の治療
にも役立つはずである。 驚くなかれ、それだけではない！

我々哺乳類や線虫の寿命をコントロールしている「ＦＯＸＯ」という転写蛋白は、
抗癌蛋白の一種でもあるが、その機能はＡＭＰＫ により活性化され、ＰＡＫによ
り遮断されている。従って、上記のＰＡＫ遮断剤＝ＬＫＢ１／ＡＭＰＫ活性剤は、
「ＦＯＸＯ」を活性化することによって、我々の寿命をさらに延ばすことができる。
しかも、上記の難病を治すばかりではなく、熱耐性を増強するため、「夏バテ」の
予防、いわゆる「地球温暖化」に耐える力をも与えてくれる！　つまり、
健康長寿の源になるわけである。 従って、今後長生きしたかったら、上記の
方程式をしっかり記憶にとどめておくのはよいことだろう。。。

ただし、上記の方程式に必ずしも当てはまらない例外が最近一つ見つかった。「ト
レハロース」という２糖類で、大福餅や生八ツ橋などの皮（衣）によく使われて
いる安価な食材である。ごく最近、都立老人研の本多グループによって、この
「甘い」食材が線虫の寿命を延ばす働きを持つことが発見された。もちろん、こ
の機能には「ＦＯＸＯ」が必須なのだが、なぜか、ＰＡＫ遮断剤＝ＬＫＢ１／Ａ
ＭＰＫ 活性剤と違い、「ＦＯＸＯ」を活性化しない。つまり、ベースラインの活
性で十分のようだ。しかしながら、熱耐性を誘導し、夏バテ予防にも有効らしい。
「例外のない法則はなし」と昔からいわれているが、トレハロースは、その典型
的な一例であろう。

沖縄産の苦瓜（ゴーヤ）、霊芝、中国四川省特産の花椒（山椒の親戚）のエタノール
エキス中の苦味成分（トリテルペン類など）にも、ＰＡＫ遮断＝ＬＫＢ１／ＡＭＰＫ
活性作用があり、夏バテ予防、糖尿病／癌治療、リューマチなどの炎症やアルツハイマー病の
治療、健康長寿などに役立つ。しかし、「良薬、口に苦し」で、そのままでは、なかなか服用しにくい。
しかも水に溶け難いので、胃腸からの吸収が良くない。さて、世の中、うまくできている
もので、この苦味を消し、水溶性にする便利な天然物（安価かつ人畜無害！）が
一つ存在する。「シクロデキストリン」（ＣＤ）と呼ばれる環状のオリゴ糖である。
ＣＤ分子の外側は水溶性だが、内側は脂溶性である。そして、水に溶け難い脂溶
性の物質を内部に取り込んで、水溶性にするばかりではなく、苦味や辛味を消し
てしまう。従って、プロポリスやクルクミンなど上記の「苦いあるいは辛い」脂
溶性の良薬をＣＤで包摂すれば、「胃腸からの吸収がよい」ばかりではなく「無味
無臭」の良薬にすっかり改良することができる。神戸にある「シクロケム」の
寺尾啓二博士（京大の化学科出身）は、このＣＤの専門家で、医薬、食品、
化粧品などのＣＤによる改良法の最先端に挑戦しつつあると聞いている。

さて、つい最近、もう一つ大変面白いことに気づいた。上記の物質（良薬）と
正反対の作用を持つ物質（毒物！）、すなわちＰＡＫ活性剤やＬＫＢ１／ＡＭＰＫ
遮断剤は、自然界にはほとんど見つからない。なぜだろうか？　もし、そんな
毒物が天然にゴロゴロしていたら、我々を含めて、ほとんど大部分の動物は、恐竜
やマンモスなどと共に、ずっと大昔に絶滅していたに違いない。改めて、自然の
恩恵（特に、薬用植物やミツバチの英知）に深く感謝しなければならない。。。

さて、上記の方程式に従って、健康長寿に役立つ薬や食材を、安価かつ敏速に
見つける方法は一体あるのだろうか？　最近、その方法を一つ見つけた。透明な微小の
線虫で、熱ショックをかけると、ＧＦＰ (緑色蛍光蛋白) を発現する特殊な株 (CL2070)
を生きまま、スクリーニングの検体にする方法である。ＦＯＸＯが活性化されると、
熱ショック蛋白（HSP16) の遺伝子が発現しやすくなるからだ。 この遺伝子の
発現をコントロールする「プロモーター」部分にＧＦＰ遺伝子（cDNA) が連結した
遺伝子 (HSP16-GFP) を挿入したCL2070 株に熱ショックをかけると、ゆっくり
プロモーターが活性化され、ＧＦＰの蛍光が時間と共に、増大する。ところが、この株を
ＣＡＰＥ (プロポリス中の抗癌主成分) などのＰＡＫ遮断剤＝ＬＫＢ１／ＡＭＰＫ
活性剤で一晩処理してから、熱ショックをかけると、瞬く間に線虫全体に蛍光が拡がるのだ！　
将来は、蛍光測定器を連結させて、このスクリーニング法をオートメ化することも可能だ
ろう。。。

Salidroside from "Golden Roots" : Extending the Life Span of C. elegans by Activating AMPK and Inactivating PAK1.

An old traditional Chinese herb called "Golden Root" (Rhodiola Rosea) from
Tibet Highland or Siberia Taiga contains an anti-cancer sugar called "Salidroside"
. In 2008 a Chinese group found that this sugar activates AMPK and stimulates
glucose uptake by muscle cells, probably by activating the glucose transporter
GLUT-4, thereby would be useful for therapy of type 2 (insulin-resistant
) diabetes. A year later a Dutch group led by Fred Wiegant at Utrecht University
found that Salidroside-based extract of Golden Root extends the life span
of C. elegans by activating FOXO. Since AMPK is known to activate FOXO,
this wouldn't be a big surprise.

However, in 2008 a Polish group led by Eva Skopinska-Rozewska at Warsaw
Medical University discovered that Salidroside suppresses the tumor-
induced angiogenesis, suggesting that this sugar might inactivate
PAK1 somehow, which is required for the angiogenesis. Well, as
previously mentioned, AMPK is mainly activated by LKB1, the kinase which
inactivates PAK1 simultaneously. Thus, it would be quite reasonable to assume
that this AMPK-activating sugar would inactivate PAK1 as well. In 2010
Xiaolan Hu' s group at Zhejiang Medical School in China found that Salidroside
suppresses the PAK1-dependent growth of human breast cancer cells, and up-regulates
a CDK inhibitor called p21, clearly indicating that this sugar is indeed
involved in the inactivation of PAK1, in addition to the activation of AMPK.
However, it still remains to be clarified if this sugar inactivates PAK1
only through LKB1 or other pathways as well.

As mentioned earlier, like this sugar, a dozen of other compounds activate
AMPK and inactivate PAK, simultaneously: CAPE, curcumin, capsaicin/capsiate,
resveratrol, berberine, metformin, emodin, AG 879/GL2003, GW2974 and OSU-03012.
It would be reasonable to assume that these compounds also extend the life
span of C. elegans and human beings, by activating FOXO.

参議院選挙を終えて： 東京区の有権者から苦言！

まず、「派閥人事の象徴」という悪評を持つ枝野幹事長（選挙参謀）は、「民主党
惨敗」の責任を取って速やかに辞任し、実力者である岡田さんが幹事長に就任
すべき！（後者はもともと外相には不適任！　米軍基地問題で、米国政府の機嫌
ばかりうかがって、沖縄住民の意見を無視続けているからだ）。外相には、（米国
政府にはっきり物がいえると主張している）小沢さんを起用すべきだ。それが
できなければ、管首相自ら辞任して、いわゆる「参議院選向け」内閣を速やかに
解散すべきである！（結局「大失敗」に終わったからだ！）　　

開票結果は明らかに、有権者が与党（民主党）に「イエローカード」を示している。
昨年の総選挙では、民主党による政治「改革」を大いに期待したが、その期待が
大きく裏切られたからだ。従来の自民党政権とほとんど変わらないことがはっきり
暴露された。ただし、唯一の例外があった。いわゆる「財務仕分け」で活躍
（財源の節約に貢献！）した東京区の村田（蓮舫）さんである。全国最高の得票
数を獲得して、再選された。東京の有権者は政治を良く見ている！　近い将来、
総選挙（衆議院選挙）で、東京から（我々のホープ）蓮舫の「初出馬」が大いに
期待される。。。

さて、（昨年の衆議院総選挙についで）今回の参議院選挙で初めて、海外から
東京の「小選挙区」で、在外投票ができるようになって、気づいたことが一点ある。
（参議院）東京区の定数はたった５名だったことである。全国の人口（有権者数
でも同様だろうが）の１０分の１も占めている東京には、定数が少な過ぎる！　
次回には、選挙制度を改定して、少なくとも７名に定数を増やすべきである。
（今回を含めて）従来の制度では、東京の有権者の票の価値が、人口の少ない県の
有権者の「半分」程度しか評価されていないからだ。例えば、人口の少ない高知や徳島
などで当選した候補者の得票数は、たった１０万台に過ぎない。 東京を含む
首都圏や大阪などでは、得票数がその２倍以上 （３０ー７０万台）候補者たちが、
不当に過少な定数のため、落選に苦しんでいる。 これはいかにも不公平である！　
東京など大都市の有権者の声が明らかに軽んじられている。そう感じないのは、
鈍感な人間だけだ！　現行の選挙制度は、自民党政権時代に案出された、
政府に批判的な都市部の（意識が高い）有権者たちの声を抹殺せんとする
「汚いやり口」なのだ。もう一つ付け加えれば、海外で在外投票する有権者の大
部分は、大都市出身の我々インテリである。従来の選挙制度は、我々海外居住者
の存在を長らく無視続けてきた！

もし、定数を選挙のたび毎に一々変えるのが面倒ならば、こう改正すべきだろう。
小選挙区では、全国的に得票数の多いものから順番に当選者を決め、かつ
（有権者数の小ない高知と徳島は、少なくとも選挙区として合併させて「高島区」に、
同様に島根と鳥取も合併させて「鳥島区」にした上で） どんな選挙区でも、、
少なくとも最低一人だけは当選者が出るような仕組みに変えることである。当然、
選挙区全体の定数は、数名ほど増えることになるだろう。。。　管内閣（あるいは
来たる９月に発足が期待される民主党の新内閣）に、このような「より公平な選挙制度」
への改正を、速やかに実行してもらいたい。　　

勿論、上記の提案はあくまでも、参議院を温存するという（ある意味で「建設的」だ
が、別の意味では「因習的」な）考え方に基づいている。しかしながら、多くのイ
ンテリの間には、現在の２院制度は本質的に形骸化しているから、衆議院の２番煎
じ、あるいは前座でしかない参議院は、できるだけ早期に廃止すべきであるという
意見を持っている者も少なくない。参議院の前身は「元老院」といわれ、経験豊かな
有識者がその昔、議員に選ばれ、衆議院議員よりずっと尊敬されていた時代があっ
た。太平洋戦争以前の良き時代（いわゆる「大正デモクラシー」時代）の話であ
る。しかしながら、現状では、参議院と衆議院には、ほとんど質的な違いがないど
ころか、駈け出しの国会議員候補は通常、まず参議院に立候補して、２、３選を経
て知名度を高めてから、衆議院に出馬し始めるというコースをとるのが常道になり
つつある。それが、参議院は「衆議院の前座」に過ぎないといわれる由縁である。

従って、財務仕分けのベテラン「蓮舫さん」流に考えれば、参議院議員２５０名
に払っている給料は、国費の浪費に過ぎないという結論に達するだろう。。。　
勿論、参議院が廃止になれば、蓮舫さん自身も否応なしに、衆議院に初出馬せざ
るをえなくなるだろう。。。そして、いわゆる「ねじれ国会」の弊害も利点も同
時に消滅するだろう。。。　言い換えれば、参議院をあくまでも温存したいなら、
参議院の機能を質的にずっと高める必要があるのだ！

米国では、上院（参議院）は下院（衆議院）よりも質的にずっとレベルが高く、
大統領に立候補できるような人物は通常、上院議員のベテラン（元老）である。
日本の現状とは、全くアベコベである。　　　


参議院制度の改革案

意味のある「参議院のあり方」をついて、熟慮（再考）してみた結果、こういう
参議院なら、温存する価値が十分あるという結論に達した。

衆議院は小選挙区で、各選挙区でたった一人しか当選できない仕組みになってい
る。さらに、（比例区でも）政党の支持がなければ、原則として当選できない
（全く政党本位！）。これは可笑しい（不公平だ）！　なぜなら、（私自身を含
めて）有権者の半数以上が「無党派」だからだ。そして、衆議院での議決は、
（与党と野党との間の）単なる「数のゲーム」に過ぎず、いわゆる「審議」は実
際には「儀式」に過ぎず、議論の内容など尊重されたケースはたとえあっても
ごく稀で、大部分は始めから無視されているのが、悲しい現状である。参議院も
ほとんど「右（衆議院）に習え」をしている。

この悲しい現状を打破できる方法が一つある！　現在の参議院選挙では、
（都道府県区分に基づく）小選挙区（改選定数７５名）と所属政党に基づく比例区
（改選定数５０名）に分かれているが、私の改革（改善）案では、これを全廃して、
全国区（定数１２５名）一本に絞る！　政党所属は明記しない！　海外からも立
候補できる！　従って、世界のどこに住もうと、無所属候補でも、ある特定の政
党や団体に属する候補でも、全く対等に選挙を競うことができる「人物本位」の
いわゆる「元老院」に戻すことができる。実際に、これに近い「人物本位」の
参議院選挙が、我々の世代がまだ学生だった時代（１９６０年代）には、一部残っ
ていた。その後、「万年与党」の自民党によって、国会操縦に便利な参議院へ
すっかり改悪（骨抜きに）されてしまった。当時、私の記憶が正しければ、地方区
（７５名）と全国区（５０名）が並立していた。少なくとも全国区では、人物本位の
選挙が行われ、無所属のリベラルな市川房枝さんが、全国区トップで当選し
ていたのを、はっきり憶えている。有吉佐和子の名作「複合汚染」の始めの百ペー
ジに、往年の参議院選の様子が生き生きと描かれている。そして、市川房枝を応援して、
手弁当で選挙運動のために情熱的に走り回る若者の一人が、なんと現在の首相である
通称 「イラ管」だった。。。　だから、 管さんは少なくとも、（昔の自分の姿を思い出して）
私の改善案にきっと賛成してくれると、確信している。。。

こうすれば、参議院での議決は単なる数のゲームではなく、全国からえり抜かれた
有識者（＝元老、２５０名）の手によって、衆議院を通過してきた議案を、真面目に
慎重に審議し直して、その是非について、高所（深い見識）から裁決が下される
だろう。。。それができなければ、（無意味な）参議院はもう廃止すべきである！
　　　　　　　　　　　
「大選挙区」制度へ転換

私が一時帰京中の８月初旬、東京新聞に政治評論家の竹中さんが、参議院の選挙
制度改革に関して、次のような試案を出している。

都道府県単位の小選挙区と比例代表を組み合わせた現行制度から、全国を北海道
から九州・沖縄まで１０ブロックに分けた大選挙区制度への転換を提案する。
「二大政党以外の中小政党が当選しにくい１人区をなくすためには、選挙区のサ
イズを大きくする。無所属議員が立候補できない比例代表制は全廃すべきだ。１
票の格差は１対５近くまで広がリ、その解消も急務。大選挙区制はこれらを解決
する一石３鳥の策だ」
各ブロックの定数は、３年ごとの改選数（１２１）を人口比で試算すると、下記
のようになる。
北海道（５）、　東北（９）、北関東（７）、東京（１２）、南関東（２１）、
中部（２１）、近畿（２１）、中国（７）、四国（４）、九州・沖縄（１４）。

もちろん、彼の趣旨には大賛成だし、現行の制度よりずっとましだが、（住民移
動によって）人口比が変わる度に、いちいち各ブロックの定数を計算し直せねば
ならないのが面倒である。それより、思い切って日本全土を（定数１２１、ある
いはもっと小数）の巨大選挙区（全国区）にすれば、そんな面倒も省けてすっき
りすると、私は思う。繰り返して強調するが、最も大事なことは、参議院から政
党色を一掃し、「人物本位」の有識者の集まり（往年の「良識の府」）に戻すこ
とである。

Trehalose is an Elixir: Extending the life span of C. elegans

Trehalose is a disaccharide of glucose, and is known to be potentially useful
for the treatment of HD (Huntington's Disease), because it blocks the poly
Q (glutamine) aggregation, the major cause of HD. Interestingly, like
the heat-shock protein gene (HSP16), trehalose 6-phosphate synthase (TPS-1
and TPS-2) genes are activated by the longevity transcription factor FOXO.

Recently Honda' s group at Gerontology Institute in Tokyo discovered that
trehalose extends the longevity of C. elegans by 60% even if its treatment
started at an old adult stage. This finding is very encouraging for those
who have already reached 60!

More interestingly, trehalose increases the thermo-tolerance which dependents
on heat shock proteins such as Hsp16. This finding suggests the possibility
that trehalose activates Hsp16 gene, through FOXO, somehow. We and others
found recently that FOXO is activated by several signaling pathways including
SIRT1/LKB1/AMPK, and the tumor suppressor PTEN which inactivates both oncogenic
kinases AKT and PAK1.

Does trehalose suppress the growth of cancers? Yes, almost two decades
ago, a Canadian group reported that, like sodium butylate, trehalose blocks
the malignant growth of human colon (RAS-transformed) cancer cells and
re-differentiates them into normal cells. Since sodium butylate, a HDAC
inhibitor, up-regulates PTEN, inactivating both AKT and PAK1, it is possible
that trehaloase also up-regulates PTEN, eventually activating FOXO and Hsp16 gene.

豪州にも初の女性首相誕生！ 日本にはいつ誕生？

去る６月２４日は、豪州にとって歴史的な日になった。（英国、ニュージーラン
ド、ドイツなどの「先進国」にはかなり遅れをとったが）初代の女性首相が豪州
にもようやく誕生した。過去３年ほど、労働党党首のケビン・ラッドが首相をし
たが、最近、鳩山さんのように世論を無視したような政策を強行し、支持率がガ
タンと下がリ、来るべき総選挙で保守党に敗北する危機感が出てきた。そこで、
ラッド首相が急きょ辞任を強いられ、（管さんならぬ）副首相のジュリア・ギラー
ドが党大会で新しい党首に選出され、首相に就任したというわけだ。あっという
間の出来事だった。ギラード首相はいわゆる「赤毛のアン」で、たぶん今年の豪
州の流行ヘア・カラーになるだろう。。。

６月２５日から、日本の参議院選挙の在外投票がメルボルンの領事館で開始した。
比例代表は (憲法第９条を死守する「最後の砦」を果たす) 共産党に、東京の小
選挙区（定数５名）では、（社民党や共産党の候補者は誰であろうと、もう勝つ
見込みが殆んどないので）、将来性のありそうな民主党候補の一人に投票した。

村田 蓮舫 (れんほう)　という若い女性候補（４２）は、民主党（管）内閣の閣
僚中、将来（１０ー２０年後の初代女性！）首相になる可能性と素質を備えた人
物のように思われる。父親が台湾人だそうだが、日本で生まれ育った頭の切れる
タレント候補（青山学院大学法学部卒）なので、今から応援する価値があるだろ
う。オバマ大統領同様、混血児（雑種）のほうが、いわゆる「純系（？）の大和
ナデシコ」よりも、多角的に物事を観察、考えうる優秀かつ柔軟な頭を持ってい
るからだ。もっとも、首相になるためには、いつか将来、衆議院の総選挙で当選
する必要があるが。。。

他方、社民党は今や「風前の灯」の危機に瀕し、比例代表で立候補の福島党首
（東大法学部卒）すら、今回再選できるかどうかが危ぶまれているそうだ。　実
に嘆かわしい限りだ！　もし落選したら、頭を下げて（党を解散後）、民主党
（あるいは共産党）に入党する以外に、政治生命を今後続ける手はないだろう。。。
一時代の最大野党を誇っていた「社会党」からは、全く予想だにできない惨々た
る状態だ。明らかに、かの悪名高き「村山内閣」（自民党との連立、傀儡政権）
が命取りの病因（起爆）になった！

さて、沖縄では、自民党も民主党も嫌われているので、（米軍基地の撤廃を唱え
続ける）社民党や共産党が応援している地元の無所属候補が当選するかもしれな
い。

最後に、もう一つ付け加えたい事がある。ごく最近「みんなの党」と呼ばれる得体
の知れぬ新党が、第３政党の公明党をしのぐ勢いを示し始めているそうだ。自民
党を脱党した渡辺さんが数人の同志を集めて、去年の夏にでっち上げた党らしい。
政策をみると、自民党と全く変わらない。自民党とどこが違うのだろう？　恐らく
「スタイル」が違うのだろう。商品の中身は全く同じだが、包装やセールスマンを
変えて売り出したニセモノだ。明らかに「みんなの党」(Your Party) は、
「私の党」（My Party）ではない！　豪州で私が支持する党は、ボッブ・ブラウン
医師が 党首の「Ｇｒｅｅｎｓ」だ。現在、与党の労働党と野党の自由党／国民党
（保守連立）につぐ、第３政党である。最も進歩的 （リベラル） な党である。
日本にもかつて、グリーン党なるものが存在していたが、党首の「紋次郎」が
２００４年の参議院選で落選後まもなく、党を解散したそうだ。 実に嘆かわしい！

Changing the Guard: Goodbye, Mr. Rudd, and Welcome, Ms. Gillard!

On June 24 of 2010 morning, the majority of OZ people were shocked to learn
that the PM Kevin Rudd was suddenly ousted from his PM office overnight,
and the female deputy PM Julia Gillard was elected the new PM unopposed.
This event opened the new era of OZ politics. Finally a woman managed for
the first time to reach the summit of OZ politics. In my opinion, this is
a welcome change, because she has a much better public relation skill than
Kevin, who has kept taking a rather confronting (and one-man) approach
during his last three years of PM-ship, and his popularity plunged recently,
shortly after the unpopular mining tax policy was introduced, and ALP supporters
began fearing that his ALP government would probably lose at the coming
federal election.

Why did Kevin get such a fatal "red" card, before a warning "yellow" card?
Well, the matter was so urgent that they had no time to show him a "yellow"
card, or Kevin was so focused or blind that he could not see any "yellow"
sign all over his colleagues' faces. His so-called "kitchen" cabinet must
have been kept so dark...

I hope she would manage to lead a stable government, just like other first
female PMs, such as Margaret Thatcher in UK (1979-1990) and Helen Clark in NZ
(1999-2008). Besides it would be a great fun to imagine that Julia Gillard
in red hairs would keep a "colorful", intelligent and animated political
conversation with US president (Barack Obama) in black hairs, in both
Washington and Canberra.

Obama has introduced us his famous words: YES, We Can! encouraging the
people to take a new or brave step. Now Gillard is introducing us her own
words: Open the Door of Your Mind!, asking the people for their careful
reconsideration.

How about the political future of Kevin Rudd? If he is willing, he could
serve as a very skillful Foreign Minister of her cabinet, as he did in
the ALP shadow cabinet before he became the PM in 2007. He should confront
the Japanese government to stop the bloody "research" whaling by Japanese
whale industry, and the Israeli government to stop their genocidal blockage
of Gaza district for Palestine people, to begin with....
The major advantage in foreign affairs is that he does not have to handle
local OZ people.
In my opinion, Kevin could serve at best as the UN ambassador of Australia,
but not as the Foreign Minister under Julia's leadership. His ego is too strong
to keep quiet in the domestic issue. So he should stay in New York (UN office).

How about the possibility of the first female PM in Japan? For the present
moment, no sign is seen in horizon of the bloody "conservative" Japanese
political scene, very sadly. However, in a decade or two, perhaps a smart
woman politician called Renho Murata might emerge as such a PM candidate.
She is the youngest member of the current Democrats government (cabinet)
led by the newly elected PM Naoto Kann. Although she was born and educated
in Japan, her father is a Taiwanese and mother is a Japanese. So like Barack
Obama, she is a half (hybrid), looks so beautiful and has a very sharp mind.
Currently she is a member of the upper-house, and to be the PM, she has
to be elected a member of the lower-house in the future. In the coming upper
house election (July 11th), I shall vote for her.

Continued.

袖井林二郎著「マッカーサーの二千日」（中公文庫）を読んで

太平洋戦争中に生まれ、敗戦直後の米軍による占領時代を小学生として過ごした
我々の世代にとって、ダグラス・マッカーサー最高司令官の存在は、色々の意味
で今日ある我々の人格形成に大きな寄与をしてきたといえる。その意味で、彼に
よる戦後日本の民主化の在り方、歩み方をもう一度顧みて、その是非を問ってみ
る一助として、この本は大変参考になると、私は信じる。１９７８年出版の英文
伝記「General Douglas MacArthur」(米国生まれのシーザー) by William Manchester
はアメリカ人の目で見たマッカーサー伝であるが、この占領史は、その時代を中
学／高校／大学の学生として過ごした著者 自身による観察であり、（既に３人の
子供を抱えた）私の両親の目に写ったマッカーサー観と比較しながら、面白く読
ませてもらった。「マッカーサー憲法」とも呼ばれている今日の日本国憲法の作
成は、彼の占領政策の中でも、最高の傑作であるといえる。第９条（戦争放棄）
が現在でも問題になっているが、私の個人的見解では、天皇に関する第１ー８条
は今や「時代遅れ」(いわゆる「無血統治」に必要だったもの) で、もう破棄して、
天皇制を廃止すべきだが、あとは「先見の明」のあるリベラルな内容であり、そ
のまま維持するのが賢明であろう。

さて、最近の米国（ブッシュ政権）による泥沼「イラク占領政策」と比較して、マッ
カーサーの日本占領政策は抜群に勝れていた（老獪そのものだった！）。昭和天
皇の戦争責任を問わぬ代わりに、象徴化した天皇を巧みに背後で「隠れ蓑」として
使って、敗戦直後の混乱した日本の統治を「無血」で（旧日本軍部の反乱を完全に
抑えながら）成功。 いわば「男から武器を取り上げ、女に参政権を与える」近代日本を
見事に築き上げた！ 彼は、占領国を丸腰で堂々と歩く、恐れを知らぬ大君だった。
実は、日本の民衆が彼の身を守ってくれると確信していた、敵の将軍ながら
「あっぱれな人物」である。。。

１９５０年に朝鮮動乱が勃発後まもなく、マッカーサーの日本占領政策は終了して、
日米平和条約と日米安保条約の締結によって、日本は米国に軍事基地を提供する
「独立国」（実質的には「属国」！）になった。 その後、１９７２年に沖縄の日本本土
への返還を条件に、本土内にある米軍基地をほとんど全部、沖縄に移転させた。
さて、その基地を日本国外（つまり、米国領土内のグアム島など）へ移転させ、
日本が真に独立できるのは、一体いつの日になるだろうか？

目次
「オレンジ戦略案」の長い影
I Shall Return!
青い眼の大君《タイクーン》
「解放軍」の虚実
勝者は裁く
法を与えるもの
「改革」をめぐる人間力学
神と人とに奉仕せん
My Dear General
「逆コース」という名の協奏曲
勝利に代るものなし？
老兵は消えゆかず

岡田さん (外相) は、駐日アメリカ大使になるべきだ！

沖縄の普天間基地、あるいはその県内移設は、 (日本) 国民の命を守るのに必須、
と岡田外相は主張しているようだが、アフガン戦争で使用している米海兵隊のヘ
リコプターが、国民の命と一体どんな関係があるのか？　米国領土内のグアム島
に移すことができなければ、いっそのこと、戦場のアフガニスタンに直接移転し
たらどうなのだろうか？　明らかに、普天間のヘリコプターは日本の防衛（国民
の命）とは全く無関係だからだ！

岡田さんは（鳩山内閣時代から）無能な外相だ！　　即時辞めるべきだ！

解釈によっては、　岡田さんの「国民」とは、「米国民」のことで、日本国民で
はないのかもしれない。　とすれば、岡田さんはアメリカ人国籍を獲得して、米
国の民主党（オバマ）政権を代弁して、「駐日アメリカ大使」として、赴任すべ
きだろう。英会話力は未知だが、日本（標準）語は勿論ペラペラ（流暢）だから、
日本人外交官との意志交換（説得）には絶好の人材だろう。。。　ただし、沖縄
の住民たちは、岡田さんの日本語がよく理解できないようだ。東京で生まれ育った
私（豪州永住）にも、とても理解しがたい！

鳩山首相、小沢幹事長退陣後の政局？

恐らく管首相、岡田幹事長という組み合わせ（コンビ）で、民主党は参議院選挙を
乗り切ろうとするだろう(意外にも、枝野幹事長が内定、自派の番頭役を起用するという、
明らかに旧態依然とした「派閥人事」！）。 しかしながら、鳩山失脚の最大原因である
「沖縄における米軍基地の移転問題」をそのままにしては、国民、特に沖縄住民の怒りが
治まらない！　この移転問題を全く白紙に戻し、オバマ政権を説得して、米国領土内にある
グアム島の基地に移転する案を実現するよう努力すべきである。

それには、クリントン（国務長官）やオバマ（大統領）と対等に（通訳なしに直接）
議論（談判）できる英会話の堪能な外相の起用が強く望れる。 さて、管内閣は一
体誰を外相に抜擢するだろうか？　

マエストロ「小澤征爾」（７４）はどうだろうか？　　１９７３年以来、ボストン・フィルで
指揮者を３０年近く務めていた米国滞在経験の長い彼なら、その役割をきっと立派に
果してくれるだろう。今年正月から半年間、食道癌の治療をするため、演奏活動を
休止していると聞いているが、もうそろそろ癌も治ったのではなかろうか。。。
新しい仕事に、再び情熱を燃やしてもらいたいものだ！

もし、小澤さんがまだ闘病中ならば、もう一人、この外相に適任な人物がいる。
ノーベル医学生理学賞（１９８７年）をもらった利根川　進だ。 彼も海外生活が長く
（半世紀近い）、目下米国ボストンにあるＭＩＴの教授と理研の研究所長を兼任し
ていると聞いている。 我々の母校（日比谷高校）の先輩でもある。

彼らは、いわゆる「井戸の中の蛙」ではなく、世界的観点から幅広く物事を観、我
が国の利益を守るために努力するだろう。 従って、従来のどの外相よりも、その
議論にずっと説得力があるのである。


実際に、新内閣のフタを開けてみると、表紙（包装）だけ変えて、（岡田外相の留任を
含めて）中味は全く同じという、旧内閣の「２番煎じ」！　有権者の食欲が進むわけはない！　
当然、リベラルな有権者は来たるべき参議院選挙で、この「イカサマ」内閣に対して、
「イエロー・カード」で強い警告を与えるべきだろう。


日米安保と（在日）米軍基地のグアム島への移転

日米安全保障条約（日米安保）は、1960年（岸信介自民党内閣時代）に締結して
以来、既に半世紀経っている。毎年更新制なので、日本政府あるいは米国政府が
条約を破棄、あるいは内容を変更したければ、いつでもできる。この条約が米軍
の日本領土内への駐屯、軍事基地の維持を可能たらしめている。実際には相互防
衛という立場から、日本軍（自衛隊）の米国内への駐屯も可能たらしめているが、
実際には、自衛隊が米国に駐屯、あるいは軍事基地を建設した例はまだない。な
ぜだろうか？　戦後の日本国憲法第９条（戦争放棄）に明らかに抵触するからだ。
つまり、国際紛争の解決に武力行使（軍事行動）をせず、という宣言（誓い）に
違反するからである。　

さて、この半世紀内に、日本国土が海外（例えば、ソ連、中国、北朝鮮など）か
ら攻撃を受けた例はないし、日本国内に駐屯する米軍基地が攻撃を受けた例も全
くない。従って、この軍事条約（同盟）はいわば「災害保険」みたいなもので、
もし仮に海外から武力攻撃を受けた場合に、米軍が日本の受ける損害を最小限に
とどめるため、（日本が持ち得ない）武力でその保障をする、という契約に過ぎ
ない。しかしながら、その軍事基地の維持のために、年々日本政府が米国政府に
支払っている防衛予算（保険金！）は莫大なものである。更に、基地のスペース
を直接提供している沖縄住民にとっては、農地の荒廃、空軍の飛行機やヘリコプ
ターによる騒音、墜落による被害、米軍兵士（あるいは将校）による住民（女性
や少女）のレイプが、年々問題になってきた。

そこで、普天間空港移転問題をけっきに、日米安保の必要性、つまり米軍基地の
必要性が改めて、疑問視されてきている。日本国内には、もう米軍基地は必要な
いから、全部米国領土内のグアム島に移転すべきだというのが、福島党首を始め
社民党全体の一貫した意見である。それをするには、日米安保を破棄しなければ
ならない、と主張する輩もいる。しかしながら、米軍による日本国土の防衛に、
沖縄を始め日本国土内に米軍基地を設置しなければならない、というような規定
は条約のどこにも記載されていない。そして、実際に戦争になったら（日本が攻
撃され始めたら）、日本国土内にある基地は余りに危険過ぎて、（戦闘が終結す
るまで）米空軍の戦闘機が基地に着陸することはありえないと、私は思う。例え
ば、卑近な例であるが、昨年、北朝鮮が太平洋に向かって、近距離（あるいは中
距離）ミサイル発射実験をやった際、米空軍の最新戦闘機は大量にグアム島に集
結したが、たった一機も沖縄や本州の基地には飛来しなかった。。。　従って、
（在日）米軍基地のグアム島への移転は日米安保に全く抵触しない！

さらに、米国とフィリピンの間で結ばれた軍事的な同盟、「米比相互防衛条約」は、
朝鮮動乱勃発の前後、１９５１年８月に調印され、現在でも有効であるが、フィ
リピン国内にある米軍の空軍、海軍基地とも、１９９２年（ビル・クリントン大
統領時代、米ソ間の冷戦終了後間もなく）、様々な理由で、全部撤収、閉鎖され
た。従って、この軍事同盟の場合も、フィリピン国内の米軍基地の存否は、同盟
それ自身とは無関係である。従って、オバマ政権に（在日）米軍基地の全撤廃、
グアム島への移転を依頼することは、至極論理にかなったものであると、私は確
信している。

Withaferin A inactivates the oncogenic kinases PAK1 and AKT.

An extract from Ashwagandha (roots or leaves), so-called "Indian Ginseng",
has been used as a Indian traditional herbal medicine (Ayurveda) to treat
several diseases including cancer and inflammation. According to a recently
study by Renu Wadhwa's group at AIST in Japan, the alcoholic extract containing
the anti-cancer steroid "Withaferin A" (WA) inhibits the growth of glioma cells
and their migration/metastasis. It is also known that the WA strongly
inhibits the angiogenesis and inflammation. These observations altogether
strongly suggest, if not proved as yet, that this extract contains an anti-PAK1
ingredient(s), because the oncogenic kinase PAK1 is essential for the growth
of more than 70% of human cancers including glioma, angiogenesis, and metastasis,
as well as inflammatory diseases such as asthma and arthritis.

If so, since WA passes the BBB (blood brain barrier), this extract or WA,
could be potentially useful for the treatment of PAK1-dependent formidable
brain tumors such as glioma, NF (neurofibromatosis) and TSC (tuberous sclerosis)
for which no FDA-approved effective therapeutic is available on the market
as yet, although the NZ propolis extract "Bio 30", a natural anti-PAK1 product
available on the market inexpensively, has been proven to be quite effective
in suppressing the growth of human NF tumors (both NF1 and NF2) and glioma,
as well as pancreatic and breast cancers, in mice, and is currently in trials
for the treating these tumor patients.

Interestingly, in 2007 by Ping Dou's group at Karmanos Cancer Institute
in Detroit, WA (4-8 mg/kg, daily) was found to inhibit the 26S proteasome
of human (PTEN-deficient) prostate cancer (PC-3) xenografts in mice, thereby
inhibiting their growth by 54-70%. Among the proteasome targets, a few tumor
suppressors including p27 and p21, two CDK inhibitors, are significantly
stabilized (accumulated) by WA treatment. Interestingly, p27 is down-regulated
by the oncogenic kinase AKT, whereas p21 is down-regulated by PAK1. In other
words, WA clearly inactivates both AKT and PAK1, suggesting that WA probably
stabilizes the tumor suppressor PTEN, a target of 26S proteasome, just as
does thalidomide (as mentioned previously).

The WA content in Ashwagandha leaves, which is much higher than that in roots,
is 1-2% (10-20 mg/g) depending on the species. Thus, the effective daily
dose of this leave extract could be around 500 mg/kg, if no other ingredient
in this extract enhances the anti-cancer activity of WA. However, the recent in vitro study
by the AIST group suggests otherwise: IC50 of WA alone and the extract
for glioma cell growth appear to be basically same (around 1 micro g/ml).
In other words, the anti-cancer activity of WA might have been boosted
50-100 times by a few other ingredients of this extract.

Furthermore, this extract at the dose (100 mg/kg, twice a week) suppresses
the growth of human fibrosarcoma (HT1080, carrying the oncogenic N-RAS mutant)
xenograft in mice by more than 50%, while WA at the dose (10 mg/kg,
twice a week) has little effect on the tumor growth.
Most surprisingly, the major anti-cancer ingredient in this extract turned out
to be "Withanone", instead of WA.

Thus, it would be worth determining the effective dose of this extract
on the growth of human glioma or NF tumor xenograft in mice as well.

Thalidomide: Anti-PAK/AKT mechanism underlying its anti-angiogenic, anti-inflammatory and teratogenic actions.

Thalidomide, an old pill used for morning sickness, that causes "teratogenesis"
(limb under-development ) of embryos in the womb of so many pregnant women
during 1950s, also blocks the tumor-induced angiogenesis and inflammation.
Thus, it would be potentially useful for the treatment of solid tumors and
inflammation such as arthritis in "non-pregnant" patients. However, the
molecular mechanism underlying these multi-functions of this drug remained
to be clarified until recently. In 2008, a group led by Juergen Knobloch
at Heinrich Heine University, Duesseldorf, Germany, found that this drug
stabilizes the tumor suppressor PTEN, and thereby blocking the oncogenic
kinases PAK1 and AKT, which are involved in both angiogenesis and inflammation.
as well as limb formation. Thus, like FK228, the most potent HDAC inhibitor
still in clinical trials (phase 2), that eventually activates PTEN gene,
thalidomide would be potentially useful for the therapy of these PAK1/AKT-dependent
diseases. Since this drug passes BBB (blood brain barrier), it would be
effective to suppress the growth of PAK1-dependent brain tumors such as
glioma, NF (neurofibromatosis, in particular NF2) and TSC (tuberous sclerosis)
tumors.

Interestingly, thalidomide causes teratogenesis in human, rabbit and chicken,
but never in either mouse or rat. Why? The same group found the major
reason: this drug induces the taratogenic superoxide, but in mouse and
rat cells an anti-oxidant called GSH (glutathione) is extremely abundant,
compared with human, rabbit and chicken counterparts, and bleaches the superoxide,
so that this drug fails to cause the teratogenesis (under-development of
limbs) in mouse or rat embryos. If the preclinical toxicity test of this
drug were conducted in "pregnant" chicken or rabbit, instead of "pregnant"
mouse or rat, its teratogenic effect had been found, before it was used world-
wide as a pill for pregnant women's morning sickness! Anyhow, a strong anti-
oxidant would protect embryos from the thalidomide-induced teratogenesis
(birth of so-called "angel babies").

It would be worth pointing out that a series of thalidomide derivatives have
been developed by the US company "Celgene" around 2004, and one of them
called "CC-5013" is water-soluble and non-teratogenic, although it is still
anti-angiogenic and anti-inflammatory. In other words blocking angiogenesis
alone would not cause the teratogenesis! CC-5013 is currently in clinical
trials for solid tumors such as MM (multiple myeloma) and inflammatory diseases.

Cereblon: Thalidomide's target for its teratogenesis

http://news.sciencemag.org/sciencenow/2010/03/-thalidomide-ranks-as-one.html

In March this year, a group led by Hiroshi Handa at Tokyo Institute of
Technology (TIT) in Japan, found a direct target of thalidomide that causes
teratogenesis: It is a protein called "cereblon" which is associated with
proteasome (proteolytic complex). Binding of this drug to "cereblon" blocks
the ubiquitin-dependent proteolysis of many proteins, presumably including the tumor
suppressor "PTEN". So I wonder if the non-teratogenic derivatives of thalidomide
such as CC-4047 and CC-5013 developed by "Celgene", which are currently
used mainly for the therapy of the PAK-dependent cancer "MM" (multiple myeloma)
and inflammatory diseases, no longer bind this "cereblon" or not...

PF-3758309, A New Potent "PAK1/PAK4-6" Inhibitor

A group led by Brion Murray at Pfizer Oncology in San Diego recently developed
a new potent synthetic anti-cancer drug called "PF-3758309" （in short we call
「ＵＮーＰＡＫ３０９」) which inactivates selectively a few members of PAK
family kinases, namely PAK1 as well as group B PAKs (PAK 4-6). It suppresses
the growth of human cancer cells with the IC50 around 5 nM. In vivo (xenografts
in mice), it strongly suppresses the growth of several human cancers at
doses (10-20 mg/kg, twice a day, oral administration). Among the most sensitive
cancers to this drugs are colon, breast, and lung cancers as well as melanoma.
Since brain tumors such as glioma, NF (neurofibromatosis, in particular
NF2) and TSC (tuberous sclerosis) tumors require at least the oncogenic kinase
PAK1 for their growth, in principle, this drug could suppress their growth,
if it is able to pass the BBB (blood brain barrier), as does Bio 30, a CAPE
(caffeic acid phenethyl ester) -rich NZ propolis extract (25 mg/kg, oral,
daily) which selectively blocks the oncogenic PAK1 signaling. According to
Brion, an enzymologist and kinase expert, at least an analogue of this
compound passes the BBB. That is very encouraging!


新規なＰＡＫ遮断剤"PF-3758309"

今月初めに、米国カルフォルニア州サンディゴにある世界最大の製薬会社
「ファイザー」の制癌剤開発部が、新規なＰＡＫ遮断剤を開発した。化学名は
「ＰＦー３７５８３０９」(略称「ＵＮーＰＡＫ３０９」）、人工的に合成された化学薬品
で、ＰＡＫファミリーに属するキナーゼの内、主に（発癌性の強い）ＰＡＫ１と
ＰＡＫ４ー６を選択的に阻害する薬剤である。細胞培養系で、癌細胞の増殖を
極めて低濃度（ＩＣ５０＝５ ｎＭ）で阻害する。ヒト由来の癌を移植したヌード
マウスを、この薬剤で処理（経口投与、日に２回、１０ー２０mg/kg）すると、
（大腸癌、乳癌、肺癌、メラノーマなど）数種の癌が５０％以上の増殖阻害を示す。
脳腫瘍（グリオーマ、ＮＦ腫瘍、ＴＳＣ腫瘍など）の増殖は、ＰＡＫ１依存性なので、
もし、この薬剤がＢＢＢ (血液脳関門)を通過しうるならば、これらの脳腫瘍の
治療にも、将来（恐らく、臨床テストが全部完了するだろう２０２０年頃には、
世界的に市販され始め）、役立つかもしれない。。。


The Key to Survive Cancers: Un-PAK-Ing for the Longevity

Hiroshi Maruta,

NF CURE Japan, Melbourne, Australia


PREFACE:

PAK is a family of Ser/Thr kinases, present in all eukaryotes from yeast to human, that are activated by GTPases RAC and CDC42. PAK family kinases, in particular PAK1, are required for the growth of more than 70% of all human cancers, in particular solid tumors such as breast, prostate, pancreatic, colon, gastric, lung, cervical, ovarian, and thyroid cancers as well as glioma, melanoma, hepatoma, MM (multiple myeloma), NF (neurofibromatosis) and TSC (tuberous sclerosis). PAK1 is essential not only for the malignant (anchorage-independent) growth of cancer cells, but also for their metastasis and angiogenesis. Furthermore, it is not essential for the normal cell growth. Thus, synthetic chemicals or natural products, that un-PAK (block the oncogenic PAK1 signaling), would be useful for the therapy of these PAK1-dependent tumors, without any adverse effect on normal tissues. Although only a few un-PAKing (anti-PAK) chemicals such as DPM (dipyridamole), Metformin, and SAHA, are currently available on the market, a variety of natural anti-PAK products are available on the market, and the latter are very inexpensive and far safer. These include a bee product called propolis, curcumin in Indian curry, berberine, resveratrol in red grapes, capsaicin/capsiate in Chili pepper or its non-pungent variant, (Chinese or Okinawa) bitter melons, Sichuan pepper and an old antibiotic called Ivermectin.

More interestingly, these natural anti-PAK products activate another kinase called LKB1, a tumor suppressor that activates another kinase called AMPK (AMP-activated kinase), and inactivates PAK1 simultaneously. Eventually the tumor suppressive LKB1-AMPK signaling cascade activates not only GLUT-4, a glucose transporter essential for uptake of blood glucose into cells, but also the tumor suppressive transcription factor called "FOXO" which is essential for the longevity. Also AMPK activators are known to stimulate lipid metabolism (consumption). Thus, the anti-PAK products would be useful for the therapy of both type 2 (insulin-resistant) diabetes and obesity, and eventually serve as elixirs that promote the longevity in good health.

It should also be worth noting that there are several non-cancerous diseases which require the kinase PAK1: AIDS (HIV-infection), inflammatory diseases such as asthma and arthritis, neuronal degenerating diseases such as Alzheimer's (AD) and Huntington's (HD), and an autism called Fragile X-syndrome. These PAK1-dependent diseases could also be treated by these anti-PAK products. Thus, the potential market value of these anti-PAK products, either synthetic chemicals or natural products, would be huge in the future. Here an inexpensive and quick in vivo system using a tiny glowing "GFP-HSP16" nematode (CL2070) is introduced, that would facilitate the screening for anti-PAK products, and eventually could be revolutionized by the automation on 96-well micro-titer plates with a fluorescence reader.

In the end, I shall introduce two potent anti-PAK drugs, FK228 and UN-PAK309, which are in clinical trials for cancers. FK228 is the most potent HDAC (histone deacetylase) inhibitor which eventually blocks PAK1 with the IC50 far below 1 nM in cells. UN-PAK309 is the direct PAK1 inhibitor with the IC50 around 5 nM in cells. Although FK228 fails to pass the BBB (blood brain barrier), it is likely that UN-PAK309 passes the BBB, suggesting that the latter could be useful for the therapy of brain tumors such as glioma, NF and TSC tumors in the future.

抗癌性の海洋産物「ＳＺー６８５Ｃ」はＰＡＫ遮断剤!

２０１０年になって、中国の広東省にある孫文大学のジー・ユアン（袁）教授の
研究室が南シナ海沿岸のマングローブに寄生するカビの一種が生産する抗生物質
で、アントラキノン誘導体「ＳＺー６８５Ｃ」が抗癌作用を持つことを発見した。
この抗癌メカニズムを研究しているうちに、発癌性のあるキナーゼであるＡＫＴ
とＰＡＫ１が抑制されていることを見つけた。というのは、これらのキナーゼは、
その下流にある抗癌性の転写蛋白「ＦＯＸＯ３ａ」と「ＦＯＸＯ１」をそれぞれ
燐酸化して、失活させることが既にわかっていたが、この抗生物質が乳癌細胞中
のこれらのＦＯＸＯの燐酸化を強く抑えることを突き止めた。 従って、この海洋
産物は、癌やＮＦなどのＰＡＫ依存性の難病を治癒するばかりでなく、ＦＯＸＯを
介して寿命を延ばす効果もあることが示唆される。更に、面白いことには、
この抗生物質の化学構造がＰＡＫ遮断剤である「エモディン」に極めて類似
している。 従って、「エモディン」同様、ＡＭＰＫを活性化して、血糖値を下げ
ることによって、タイプ２型の糖尿病の治療にも役立つという可能性も出てきた。

OSU-03012: How can this direct PAK1 inhibitor activate the kinase AMPK?

So far all these anti-PAK1 products that activate the tumor suppressing
LKB1/AMPK kinase cascade are natural products （CAPE, curcumin, resveratrol,
capsaicin/capsiate, emodin, metformin and salidroside) and not ATP antagonists
that bind directly the ATP-binding pocket of the oncogenic kinase PAK1.
However, according to the 2007 paper from Mathew Ringel's group at OSU (Ohio
State University), the synthetic chemical compound 「OSU-03012」 is clearly
an ATP antagonist that binds the ATP-binding pocket of PAK1 and inactivate
this kinase. Interestingly, in 2010 Chang Fang Chiu's group at China
Medical University in Taiwan found that this ATP antagonist activates AMPK,
but only in the presence of “Gleevec” (ABL/c-Kit inhibitor)...

Well, in a common sense of enzymologists, it is very unlikely that
the ATP antagonist (competitive inhibitor!) activate this kinase by
its direct binding to the ATP-binding pocket of AMPK or its activator LKB1.
Thus, it is more likely that its inhibition of PAK1 indirectly leads to
the activation of the LKB1-AMPK cascade somehow. The most likely scenario
would be that PAK1 normally inactivates either LKB1 or AMPK, and OSU-03012
reactivates this kinase cascade by blocking PAK1. If this notion is proven
to be true, the "equation" (Un-PAKing=Activating LKB1/AMPK) for health and
longevity would be fully established in both directions:

LKB1 inactivates PAK1, and PAK1 inactivates LKB1/AMPK.

In this context, it would be of great interest to note that the tumor suppressor
"Merlin", an NF2 gene product, directly inactivates the oncogenic kinase
PAK1, whereas PAK1 phosphoryaltes "Merlin" at Ser 518 to inactivate its
tumor suppressor activity. Such a precedent makes us imagine (laterally
think!) that the tumor suppressor LKB1 inactivates PAK1, whereas PAK1 blocks
the tumor suppressive LKB1/AMPK kinase cascade.

「健康長寿への方程式」

ＣＡＰＥなど数種の天然抗癌物質が、抗癌キナーゼ「ＡＭＰＫ」の活性化と
発癌キ ナーゼ「ＰＡＫ１」の抑制を同時に行なうという不思議な現象がある。
その謎の 一部が、最近解けた！

発癌キナーゼ「ＰＡＫ１」がヒトの癌の７割以上に関与していることは、たびたび
前述した。更に、この「ＰＡＫ１」を遮断しうる数種の天然物が、食品や生薬や
健康ケアサプルなどとして、市場に出ていることも前述した。プロポリス中の
ＣＡＰＥ（カフェイン酸フェネチルエステル）、インドカレーの辛味「クルクミン」、
チリ胡椒の辛味「カプサイシン」（辛くない誘導体「カプシエート」）、
赤ブドウ中の「レスベラトロール」、漢方薬「黄連」の苦味成分「ベルベリン」、
駆虫剤「イベルメクチン」などがその例である。従って、将来、これらの天然物
が癌の治療に広く使用されることが大いに期待されている。従来のいわゆる
「ケモ」（化学療法剤）と違って、副作用（脱毛、免疫機能の低下、消化不良など）
がほとんど無いからだ。そして、極めて安価でもある！　　

さて、最近気づいたことであるが、上記の「ＰＡＫ１」遮断物質は皆、抗癌キナーゼ
として知られている「ＡＭＰＫ」を活性化しうる機能を持つ。面白いことには
「ＡＭＰＫ」は抗癌作用ばかりではなく、脂肪の燃焼（肥満の解消）、血糖値の
低下（タイプ２糖尿病の治療）、更に健康長寿にも重要な寄与をしていることも
知られている。この養命キナーゼ（ＡＭＰＫ）は、もう１つの抗癌キナーゼ
「ＬＫＢ１」により、直接燐酸化され、活性化を受ける。そこで、私は最近試みに、
次のような「健康への薬理学的な方程式」を立ててみた。

ＬＫＢ１活性剤＝ＡＭＰＫ活性剤＝ＰＡＫ１遮断剤＝健康長寿　

さて、２０１０年の４月になって、京大医学部薬理学の武藤 誠 教授のグループ
によって、ＡＭＰＫを活性化する抗癌性のキナーゼ「ＬＫＢ１」がＰＡＫ１のスレオニン
残基１０９（ＲＡＣやＣＤＣ４２が結合する部位) を直接燐酸化することにより、
ＰＡＫ１を遮断することが解明された。ただし、逆に、ＰＡＫ１が「ＬＫＢ１」あるいは
ＡＭＰＫを遮断するかどうかについては、まだ吟味されていない。ともあれ、
こうして、ＡＭＰＫの活性化とＰＡＫ１の遮断が「ＬＫＢ１」を介して同時に起こること、
つまり、前述した「健康長寿への方程式」（ＡＭＰＫ活性剤＝ＰＡＫ１遮断剤）の
少なくとも一部が、分子レベルで、はっきり実証されたわけである。

言いかえれば、上記の天然物以外にＡＭＰＫ活性剤として既知の沖縄特産
「ゴーヤ」、チベットの高山などに生える岩弁慶の根茎エキス（漢方薬「紅景天」で
「サリドロサイド」と呼ばれる糖質が主成分）、糖尿病の特効薬「メトフォルミン」
（フレンチ・ライラック由来の天然物の誘導体）なども、新たに「ＰＡＫ１遮断剤」の
仲間入りができたわけである。沖縄やチベットの住民たち、あるいはタイプ２糖尿病
患者などの「健康長寿への秘訣」の１つである。

健康長寿をもたらす「ＰＡＫ１遮断剤」あるいは「ＡＭＰＫ活性剤」は、
ＧＦＰでラベルされた「ムシ」で、敏速かつ安価に同定できる！

何千何万という無数の検体の中から、毒性（副作用）のない抗癌剤を、ヒト由来
の癌細胞を移植されたヌードマウスで、一々スクリーニングする従来の遣り方は、
莫大な時間と経費がかかる。研究費や人手（主に院生）に乏しい「零細」の大学
の研究室では、ほとんど不可能に近い。そこで、私は最近、ある「ムシ」の助け
を借りる名案（エレガントなアイディア）を思いついて、実践してみた。「ムシ」
の名は、Ｃ。ｅｌｅｇａｎｓ。成虫でも全長たかだか１ミリ、微小な線虫である。
今世紀に入って、この「ムシ」の研究でノーベル賞をもらった学者が続出して
いるのは、若い人々にも大きな魅力（励み）の１つとなろう。さて、このムシは
身体全体が透明なので、例えば、クラゲ由来の蛍光蛋白「ＧＦＰ」を発現すると、
ブルーライトの下で緑色に怪しく輝く（勿論、蛍光顕微鏡下でしか、ハッキリ見
えない！）。

さて、「ムシ」の餌は大腸菌だから、飼育代（研究経費）は無に等しい。このムシに、
ある特殊な遺伝子を挿入した聡明な学者（ＣＬ）がいる。 「ＧＦＰ」遺伝子（ｃＤＮＡ）を
「ＨＳＰ１６ 」(熱ショック蛋白の一種)と呼ばれる遺伝子のプロモーター部位に
連結したいわゆるレポーター遺伝子である。 この「ムシ」（「ＣＬ２０７０」
という名の株）に熱ショック（３５度、２時間）を加えると、ゆっくり「ＨＳＰ１６ 」
プローモーターが活性化され、ムシが次第に緑色の蛍光を発し始める。
２０時間後には、蛍光が最高頂に達する。しかしながら、熱ショック直後（例えば、
４時間後）では、蛍光は微々たるものである。その理由は、例の発癌キナーゼ
「ＰＡＫ１」が「ＨＳＰ１６ 」プローモーターの機能を抑えているからである。
もう１つの理由は、例の養命キナーゼ「ＡＭＰＫ」が微弱なため、「ＦＯＸＯ」と呼ばれる
転写蛋白が十分に機能できないからだ。 ところが、前述したプロポリス中の抗癌物質
「ＣＡＰＥ」などで、この「ムシ」を一晩だけ処理した後、熱ショックをかけると、
ショック後間もなく、「ムシ」全体が緑色にまぶしく輝くようになる。勿論、
ＣＡＰＥには毒性が全くないので、「ムシ」はハッピーそのものである （それどこ
ろか、「健康長寿」を満喫している！）。 従って、ある検体で一晩処理して、翌
朝「ムシ」全体が緑色にまぶしく輝いていれば、この検体は、前述した「方程式」
によれば、ＡＭＰＫ活性剤＝ＰＡＫ１遮断剤 (健康長寿をもたらす抗癌剤)である
はずである。

この「ムシ」による抗癌剤スクリーニングは、蛍光リーダー（測定器）を挿入すれ
ば定量もでき、更に「オートメ化」も可能だから、何千何万の検体から最強の物
質を、たった一晩でスクリーニング（選別）できるような「革命的な時代」が、
近い将来きっと訪れるだろう。

「ＨＳＰ１６」遺伝子が活性化されると、熱ショック蛋白 （シャペロンの一種）
が大量に生産されるため、細胞内の蛋白の熱による変性を防止する。従って、
「ムシ」も人間も「夏バテ」しにくくなり、益々悪化しつつある「地球の温暖化
現象」にも耐え、生き残ることができるようになる！　

続く

大黄根の抗癌主成分「エモディン」は「ＰＡＫ」遮断剤

２００５年に我々が花椒エキスの「ＰＡＫ」遮断作用を見つけた丁度同じ時期に、
シンガポールでは、もう１つの天然物が「ＰＡＫ」を遮断することを発見！

大黄根の抗癌主成分「エモディン」

大黄 (Da Huang) 根エキスに含まれる「エモディン」と呼ばれるアンスラキノン
誘導体が、種々の癌細胞の増殖を抑えることが、ほぼ確立されたのは、１９９０
代後半である。例えば、米国テキサス州のヒューストンにあるＭＤアンダーソン
癌研のハン・ミエンチー教授（台湾出身）の研究グループは、ヒト由来の乳癌を
移植されたマウスを、「エモディン」（４０ mg/kg、腹腔注射、週２回）で処理
すると、癌の増殖が有意に抑えられる（特に、タキソールと併用すると、相乗作
用がある）ことを１９９９年に実証している。この投与量は、癌患者（体重５０
キロ前後) に換算すると、毎日８００ mg 前後となる。面白いことには、ＲＡＳ
癌の一種であるスイゾウ癌や、皮膚癌「メラノーマ」、脳腫瘍の一種「グリオー
マ」など、一連の「ＰＡＫ」依存性の癌にも効くことが、次第にわかってきた。
しかしながら、この時点では、エモディンの主要な標的は、チロシン・キナーゼ
の一種「ＥｒｂＢ２」であると信じられていた。

ところが、２００５年になって、シンガポール国立大学医学部の翁 (Ｏｎｇ）チュー
ンナム教授の研究室は、「エモディン」が細胞移動を抑制するメカニズムを解明
している内に、この抗癌物質がキナーゼ「ＰＡＫ」とＧ蛋白 (ＲＡＣ やＣＤＣ４
２) の結合を抑えることによって、このキナーゼの活性化を遮断していることを
発見した。この細胞移動は「癌の転移」に必須なものである。「ＰＡＫ」は癌の
転移ばかりではなく、癌細胞の分裂や固形癌の増殖に必須な血管新生にも必要
不可欠である。実際、「エモディン」は、癌細胞の分裂を直接阻害するばかりでは
なく、血管新生も抑えることがわかっている。そればかりではない。「ＰＡＫ」が
深く関与している炎症を抑える作用もある。更に、（細胞による糖の吸収を活性化
することよって）血糖値を下げる機能もあり、インスリン治療が効かない糖尿病
（タイプ２）の治療にも有効のようだ。さて、まだ細胞レベルの話（ハンブルグ郊外
にあるマックス・プランク研究所のエックハルト・マンデルコフ教授のグループ
による２００５年の研究結果）だが、「エモディン」がアルツハイマー病に伴う
いわゆる「老人斑」の形成（特に、タウ蛋白の凝集）を抑えるという報告もある。
上記の諸機能（薬効）は、ＰＡＫ遮断剤が発揮する典型的な「指紋」機能といわれ、
新しいＰＡＫ遮断剤の同定、スクリーニングに極めて有効な指標として、「ＰＡＫ」
専門家の間で、最近広く使用されるようになった。

大黄根（末）は漢方として古来から、主に「緩下剤」として使用されてきたが、
この薬効は「センノサイド」代謝産物の作用によるもので、「エモディン」自身
の作用ではない。今後将来「エモディン」の作用に基づき、大黄根が（ＮＦを
含めて) 上記の様々な難病の治療にも広く使用されることが期待される。

ＮＦ患者「Denise Terrill 嬢」 (３２) の死を悼むと共に、彼女の闘病が原動力 となった「ＮＦ研究補助基金キャンペーン」に深く感謝する！

http://www.deniseterrillclassics.com/DTC/Denise.html

米国 Texas 州 Dallas 近郊にあるPlano という町で、ＮＦ２のため全身麻痺、
１２年間 (寝たきりの) 闘病生活を続けながら、ＮＦ研究補助基金 (Denise Terrill
Classic Charity, ＤＴＣＣ) キャンペーンの原動力として活躍していたデニス・
テリル嬢 (３２) が昨年の夏、その長い「務め」を終わり (ＮＦ特効薬の開発に
糸口を見い出し)、ようやく神に召されて、既に天国に逝かれたことを、最近ある
英文ネット欄 (上記) で偶然知った。そこで、彼女の涙ぐましい崇高な努力を讃
えて、この英文ネット欄を日本のＮＦ患者向けに、多少解説を交えて、以下のご
とく邦訳 (意訳) した。
　　　　　　　　　　　　　　　　　　
デニス嬢は、ダラス近郊のプラノで、皮膚科の町医者（ＧＰ）をやっているBob
Terrill 医師とその奥さん Minerva (看護婦) の次女として、１９７６年１０月
１１日に生まれた。４歳の頃、彼女が稀少難病「ＮＦ」（神経線維腫症）にかかっ
ていることが診断された。もっとも、彼女のＮＦは「遺伝性」ではなく「弧発性」
だった（両親にも２人の兄姉にもＮＦ症状は全くなかった）。その報は、彼女自
身ばかりではなく、家族全体に大きなショックを与えた。にもかかわらず、少な
くとも彼女の幼年時代は、比較的平穏に過ぎていった。ピアノやダンスのレッス
ン、乗馬などを楽しんだ。やがて、彼女は小学校で、水泳のスター選手として活
躍し始めた。しかしながら、１０歳頃から、ＮＦ２腫瘍（Schwannoma）が脊髄に
発生したため、最初の手術を受け始め、水泳のレースに支障をきたし始めた。そ
の後１０年間の長きにわたり、脳や脊髄に引き続き発生する腫瘍の摘出のため、
合計１３回にわたる主要な外科手術を受けねばならなかった。その度に、彼女の
手足の機能が一部麻痺し、強い闘魂と「リハビリ」を通して、それを克服していっ
た。

しかしながら、１３歳の頃、腫瘍の術後、両耳の聴力を完全に失ってしまった。
彼女は間もなく、母親と一緒に、手話をマスターして、普通の中学と高校を手話
通訳の助けを借りて、それぞれ卒業した。高校の卒業式の直前、彼女はまた一連
の手術を受け、車椅子でしか歩けない状態になった。しかし、彼女は校長から、
晴れの卒業証書を自分の手で受け取るために、講堂の演壇を自分の足で歩けるよ
う猛訓練を重ね、見事にそれを果たして、同級生や教師たちから満場の喝采を浴
びた！　

２０歳の頃 (１９９７年に）、とうとう彼女の脳や脊髄の腫瘍が急激に悪化し、
最後の手術を受けた後、頭から爪先まで全身が麻痺してしまい、以後１２年間、
自宅で（大学病院の看護婦を辞めた母親を交えて、３ー４人の交代で２４時間つ
きっきりの看護の下）「寝たきり」の闘病生活をおくることになった。勿論、自
分で呼吸や食事ができないので、呼吸器や流動食用のチューブの助けを借りて、
強い精神力で生きながらえ続けた。この１２年間、彼女の外界との会話は、手話
をする母親や看護士と彼女自身のわずかに見える片目の眼球を（イエスかノーの
合図をするため）左右に移動することによってのみ可能だった。にもかかわらず、
彼女は決して苦情も言わず、挫折もせず、両親や家族の愛情や献身に応え続けた。
その姿は、同じプラノ出身で精巣癌を奇跡的に克服後、自転車耐久レース「Tour
de France」 で７連覇を果した、かの有名な Lans Armstrong 選手ばかりではな
く、多くのＮＦ／癌患者たちを感動せしめ、勇気づけた。

この彼女の感動的な闘病精神 (いわゆる「テキサス魂」)が、テリル夫妻を中心に
して、１０年ほど前に始められた「デニス・テリル ＮＦ研究基金募集」活動の原
動力になった。それまで、ＮＦの治療には、外科手術かガーマーナイフのような
放射線療法しかなかった (これらの「物療」は多くの場合、修復しがたい「後遺
症」を残す！)。ＮＦに効く治療薬がまだ開発、市販されていなかったからだ。そ
こで、安全なＮＦ治療薬の開発研究を助成するために、年間約千万円近い寄付金
を、ダラス近郊でテニス大会やゴルフ大会を毎年開催することによって集め、(稀
少難病「ＮＦ」の研究に専念するがために) 癌関係の研究費に恵まれ難いグルー
プを助成する慈善事業が始ったわけだ。

２００４年から２００５年まで２年間にわたって、豪州にある我々の研究グルー
プもこの恩恵に浴し、最終的には、今日最初のＮＦ特効薬として安価に市販され
ている「Ｂｉｏ　３０」（ニュージーランド産プロポリス・エキス) の開発を生
み出すことになる。更に、翌年には、地元テキサス州にあるＭＡアンダーソン癌
研の Razelle Kurzrock 博士の研究グループによる「クルクミンのリポソーム抱
合」という新しい方法で、インドカレーの辛味成分「クルクミン」をＮＦ特効薬
として開発する研究が、このＤＴＣＣ基金の対象になった。現在、この治療法の
臨床テストが米国で進められていると聞いている。従って、デニス嬢の１２年間
にわたる闘病生活は、ＮＦ特効薬の開発研究に多大な貢献を成し遂げたことにな
る (注)。

２００９年６月６日、デニス嬢はようやく神に召され、安らかに天国に昇天した。
テリル夫妻や兄姉にとっては、それは深い悲しみではあったろうが、ある意味で
安堵でもあった、と私は信ずる。天からデニス嬢に与えられた特別な使命（ＮＦ
特効薬の開発研究への寄与）が生前、確かに果たされたからだ。ここに改めて、
彼女の冥福を心から祈る共に、彼女やその家族によるＮＦ界への貢献に、ＮＦ患
者の皆様と共に深く感謝したい。

注： プロポリスもクルクミンも、ＮＦ腫瘍や固形癌の大半の増殖や転移を抑え
る作用があるため、最終的には、これらの天然物はＮＦばかりではなく、癌の治
療薬としても、将来利用しうる。 http://www.bio30.com

追記：

実は、上記のＮＦ特効薬の開発研究には、もう一人（若くして最近他界した）ＮＦ２患者
（少年 Louis）の家族による絶ゆまぬ努力が大きく貢献している。豪州シドニーに
住むルイス（当時 ９歳）の母親 Rosemary Lee から ２００２年の８月初旬、
突然私宛てにメールが届いた。ルイスが、脳内に増殖しつつあるＮＦ２腫瘍
（Meningioma）のために、失明しそうなので、緊急にＮＦ２腫瘍に効く薬を開発
してくれ、という極めて切羽つまった要望だった。ところが、当時、ＮＦ２の
原因遺伝子は既に同定されていたが、その遺伝子産物（「Merlin」と呼ばれる
抗癌蛋白）の機能がはっきりわかっていなかった。 もっとも、「メルリン」がどうやら
発癌性キナーゼ（蛋白燐酸化酵素の一種）「ＰＡＫ」を遮断しているのでは
ないか、という間接的な推測は、私の研究室でついていたが、その確証がまだ
取れていなかった。

そこで、急きょ、それを実証する実験を開始した。その結果、予想通り、メルリンが
「ＰＡＫ」を直接阻害する蛋白であることが判明した。実は、その発見がきっかけで、
例の「ＤＴＣＣ」ＮＦ研究助成基金 (２年間分) を、テリル夫妻から提供された。
次に、市販されている安価で安全な天然物の中から、「ＰＡＫ」を選択的に遮断する
物を同定、ＮＦの特効薬として開発する研究を開始した。まず、中国四川省特産の
「花椒」（山椒の親戚）のエキスが「ＰＡＫ」を遮断することを発見した。更に、ドイツの
ハンブルグ大学病院 （ＵＫＥ、欧州におけるＮＦ研究の「メッカ」）との共同研究で、
前述の「Ｂｉｏ　３０」が花椒エキスより強力な「ＰＡＫ」遮断作用をもち、実際に
動物実験で、ＮＦ腫瘍の増殖を強く抑えることを確認するのに成功した。

惜しむらくは、２００９年９月に (家族全体で、米国のボストン郊外に引っ越して
間もなく)、ルイス少年（１６歳）は丸でデニス嬢の跡を追うかのごとく、突然の
心臓発作で、永眠についた。せっかく、彼のために「Ｂｉｏ　３０」を用意 (開発 )
したにもかかわらず、彼自身はその恩恵に余り浴することなく、この世を去って
しまったのは、とりわけ母親のローズマリー (もともとは、医学とは縁のない
主婦だったにもかかわらず、ネットを介する独学でＮＦ２に関する研究について
精通し、我々の研究室ばかりではなく、全米のＮＦや癌の専門家に向かって、
「クルクミン」などをＮＦ２特効薬として開発するよう強く訴え続けたエネルギッシュな
女性）にとっては、さぞかし口惜しいことだったろう。ここに併せて、(日本語が
堪能だった) ルイス少年の冥福も心から祈る。。。

小説「ホシ（犯人）の指紋を洗い出せ！」（Looking for the Finger Print) ヴィクトル・ドイル (Victor Doyle)著

前書き

名作「レ・ミゼラブル」（ああ、無情）で世界的に知られているフランスの文豪
ヴィクトル・ユーゴー（１８０２ー１８８５）と「シャーロック・ホームズの冒
険」で有名な英国の探偵小説家コナン・ドイル（１８５９ー１９３０）が、もし
仮に、２１世紀の今日、もう一度どこかで再会できるというチャンスがあったと
すれば、１８３１年出版の名作「ノートルダムのせむし男」（The Hunchback of
Notre Dame =Notre-Dame de Paris）の筋は、恐らく随分違ったものになったろう。

この小説は１９２３年以来、何度も映画化されたが、まだ観たり読んだりしたこ
とのない方々のために、この原作の筋書きを、まず簡単に紹介しよう。

ノートルダム大聖堂の前に、一人の醜い赤ん坊が捨てられていた。彼は大聖堂の
副司教、フロロ（Frollo）に拾われ、カジモド（Quasimodo）という名をもらう。
彼は成長し、ノートルダムの鐘つきとなる。

パリにやって来た美しいジプシーの踊り子エスメラルダ（Esmeralda）に、聖職者
であるフロロは心を奪われる。欲情に悩み、ついにはカジモドを使ってエスメラ
ルダを誘拐しようとする。

しかしカジモドは捕らえられ、エスメラルダは衛兵フェビュス（Phoebus）に恋す
るようになる。フェビュスとエスメラルダの仲は深まるが、実はフェビュスは婚
約者がいる不実な男だった。

捕らえられたカジモドは広場でさらし者になるが、ただ一人エスメラルダだけは
彼をかばう。カジモドは人間の優しさを生まれて初めて知り、彼女に恋をする。
フロロも彼女に想いを募らせるが、エスメラルダの心はフェビュスにある。フロ
ロは逢引をするふたりをつけて行き、フェビュスを刺して逃げる。エスメラルダ
は犯人にされ、魔女裁判の元に死刑が言い渡される。

カジモドはエスメラルダを救いノートルダム大聖堂にかくまう。しかし、エスメ
ラルダはカジモドのあまりの醜さにまともに顔を見ることすらできなかった。

フロロはパリの暴動の矛先をノートルダム大聖堂に向けさせ、混乱の中エスメラ
ルダを連れ出す。しかし彼女はフェビュスを刺したフロロを拒む。フロロは彼女
を衛兵に引き渡し、エスメラルダは兵士達に捕まり、処刑される。

大聖堂の塔の上からそれを見届けるフロロを、カジモドは塔から突き落として殺
す。

数年後、処刑場を掘り起こすと、白い服装をしていた女性エスメラルダと思われ
る白骨に、異様な骨格の男の白骨が寄り添っており、それらを引き離そうとする
と、砕けて粉になってしまった。


実は、主人公「カジモド」は乳児の時分から一生、稀少難病「ＮＦ」(神経線維腫症タイプ１、
ＮＦ１) の重症患者として苦しんだ。ＮＦ１患者 (特に、子供) の骨はビタミンＤ３欠乏の
ため、非常にもろく、乱暴に扱うと、砕けて粉になってしまう。観察力の鋭い
若き文豪ユーゴーは、この難病がＮＦであることが、ドイツの医師（病理学者）
フリードリッヒ・フォン・レックリングハウゼン博士（１８３３ー１９１０）によって
１８８２年に初めて発見されるずっと数十年前に、ＮＦ患者を小説の主人公にした
最初の作家である。彼の深い洞察と先見の明に痛く感服する。

http://www.bmj.com/cgi/pdf_extract/291/6511/1801

更に興味深いことに、一説には文豪（ユーゴー）自身が軽症ながらＮＦ１患者であっ
た可能性があるそうである。ともあれ、貧民「ジャン・バルジャン」（「ああ、無情」の
主人公）の味方だったユーゴーが、稀少難病「ＮＦ」の患者の味方でもあったことは、
確かである。

さて、今世紀の初頭、ＮＦという腫瘍を伴う遺伝子病の病因が解明されている。
ある発癌性のキナーゼ ( 酵素の一種) が異常に活性化することが病因である。
更に、そのキナーゼを特異的に遮断しうる作用を持つ天然産物が幾つか、最近
知られている。その内の一つは、ボヘミア地方など中欧からやってきたジプシーなら
誰でも良く知っている古来の秘薬である。不思議にも、ジプシーを含めて養蜂に
たずさわる人々の間には、ＮＦ患者や癌患者がほとんどいない。従って、もし、
この物語 (事件) が中世時代ではなく、２１世紀を舞台に展開したならば、
エスメラルダは恩人であるせむし男「カジモド」の醜い顔や背中のこぶ(良性腫瘍)
を、この秘薬の力で癒してやることができたに違いない。。。

以下の小説は、ユーゴー家とドイル家の子孫の一人、ヴィクトル・ドイル、が
２１世紀になって書き直した、せむし男とジプシーの踊り子のロマンスである。
この小説の圧巻（見どころ）は、名探偵ホームズの助手だった「ワトソン医師」の
孫に当たる人物が大いに活躍するところにある。 まず、犯人（病因）の正体を
特定する捜査に焦点を合わせた。。。

選択枝は唯一、日本国内にある米軍基地は 全部、グアム島 (米国領土) に移転すべき！

沖縄を始め日本列島内の何ヶ所かに、今なお米軍基地が何故か存続している。。。

終戦後の米国駐留軍による日本占領は、１９５０年頃に勃発した朝鮮動乱を境に
して、表向きには終了したが、南北朝鮮の戦い（実質的には、「北鮮」を後押し
する中国と、「南鮮」＝韓国を後押しする米国との戦い）のため、日本は日米安
全保障条約（通称、安保）に基づいて、日本国内の各地に米軍基地を存続させて、
米軍の空輸を援助してきた。さて、朝鮮動乱は３年後に（３８度線を境にして）
休戦となり、以後半世紀以上、終戦なき「休戦状態」が続いている。その後、実
際の米中戦火は、朝鮮半島からインドシナ半島に移り、南北ベトナムの領有を巡っ
て、北ベトナムのベトコンをバックアップする中国と南ベトナムをバックアップ
する米国の間で、８年間にわたる泥沼戦争が繰り広げられた。日本は「安保」に
基づいて米軍のために、日本国内に空軍基地を提供し続けた。そのベトナム戦争
も（１９７２年の米中国交回復に基づき）１９７３年にようやく終戦を迎えた。
ベトコンがベトナム全域の占領に成功してしまったからだ（実質的には、米国が
敗戦したと言える！）。

その後も米国とソ連／中国（共産主義国）との間に、いわゆる「冷戦」が続き、
その冷戦の狭間にある日本は、安保に基づき、極東における共産主義による侵略
を守る防波堤としての役割を果たすため、米軍に基地を提供し続けた。さて、ソ
連（ソビエト連邦）は、泥沼の第一次アフガン戦争で消耗し、ついに１９９１年
になって崩壊して、（米中間の戦争ばかりではなく）米ソ間の冷戦もようやく終
わった。本来ならば、（いわゆる「仮想敵国」のなくなった）この時点で、日米
間の「安保」は破棄され、日本国内の米軍基地は全部、グアム島など太平洋上に
ある米国領土内に移転（返還）されるべきものだった。ところが、「安保」は依
然として存続し、日本国内の米軍基地もそのまま継続しつつある。なぜだろうか？

北朝鮮（北鮮）のからの脅威（軍事的侵略）から日本を防衛するためだろうか？
　もし、そうだとすると、（天然資源に乏しく、朝鮮語が全く通じない）ちっぽ
けな日本列島を占領することによって、北鮮は一体どんな利益を得ることができ
るのだろうか？　日本人労働者を奴隷同様に使って、強制的に自動車や電化製品
（あるいは戦争兵器や麻薬）などを量産して、世界中に輸出（あるいは密輸）し、
外貨を荒稼ぎするつもりなのだろうか？　

もし、そうだとすると、朝鮮 (ハングル) 語を全員が喋る直ぐ隣の(３８度線以南
にある) 韓国をまず占領したほうが、ずっと容易で便利のように見える。しかし
ながら、もし仮に、北鮮が再び韓国へ侵略した場合、(世界の「経済大国」となっ
た) 中国は、多分バックアップをしないだろう (中国製品の最大輸入「顧客」で
ある米国と敵対はできるだけ避けたいからだ) 。その結果、ずっと経済力のある
韓国の方が、最終的には戦争に勝ち、北鮮の独裁政権はついに滅亡し、念願の
「朝鮮統一」がめでたく実現されるだろう。朝鮮半島の人民 (一般大衆) にとっ
ては、(大きな人的犠牲は払っても) その方がずっとハッピーなことである。

とすると、北鮮は韓国や日本に本気で侵略はしないだろう。しかしながら、米国
から (見返りとして) 経済援助を獲得するために、次のような戦略を取る可能性
は大いにある。北鮮では現在、米国本土やハワイやアラスカまで到達しうる長距
離ミサイルはまだ開発されていない。せいぜい飛んでも、日本列島をかろうじて
越えて、太平洋に落下する程度の威力しかない (最新のミサイルテストが、それ
を如実に物語っている)。そこで、北鮮はこの短距離ミサイルを使って、日本国内
にある (北鮮を「仮想敵国視」する) 米軍基地を攻撃するぞ、という脅しを近い
将来、日本政府や米国政府に突き付ける可能性がある。「もし、それがいやなら、
もっと経済援助をせよ」と強要してくるだろう。まるで「ヤクザのおどし」同様
であるが、現在の北鮮は、事実上「ヤクザ化した国家」である。もし、脅しに乗
らなかったら、北鮮はどう出るだろうか。本気であることを示すために（見せし
めに）、ミサイルを２、３発、基地に向けて発射するかもしれない。ヤクザのや
ることだから、正確な予想はつけ難い。余り高度な発射技術をまだ持っていない
ようなので、基地の周辺の住宅地や商店街にミサイルが落ちる可能性も十分ある
だろう。戦争中、日本が開発した（貿易気流に乗る）「風船爆弾」のようなもので、
北鮮にとってみれば、「仮想敵」（日本）国内なら、ミサイルがどこに当たっても大差はないのだから。。。

このような嫌がらせ（人災 ）を事前に避けるためには、（口実になりうる）米軍の
基地を全部、日本国外にできるだけ早期に撤去しておく必要があるだろう。
もし、台湾を中国から守るために、米軍基地がなお極東近辺に必要ならば、
ハッキリ「米国領内である」グアム島に基地を移転するのが得策であろう。 従って、
社民党が以前から提案しているように、沖縄および日本列島内にある米軍基地は
全部、グアム島のアンダーソン米軍基地に移転すべきである。米国の軍隊を自国
領土内に駐屯させるのは、誰の目から見ても、しごく当然のことであるからだ。

ちなみに、昨年北鮮が太平洋に向けて、ミサイル発射テストを実施する予告をした
直後、米国本土にある主力戦闘機Ｆ２２（３４機の内１２機）がグアム島の空軍
基地に急きょ集結したが、沖縄など日本国内には１機も来なかった。つまり、
（北鮮や中国からの短距離ミサイルの標的内にある）沖縄や日本国内にある米軍
基地は、実戦になった場合、余り防衛効果を発揮し得ないことを物語っている。

続く

南米原産の「コショウボク」(胡椒木) は薬用植物： 抗菌、制癌、抗炎症、利尿、駆虫作用などがある。

メルボルン郊外にある私の引っ越し先のすぐ近くに、長いクリーク（小川より大
きく渓流より小さい）が流れている。クリークに沿って続く曲がりくねった静か
な土手道が、私の毎朝一時間の散歩道になっている。自転車（サイクリスト）や
歩行者専用の道で、自動車が全く通らないから、空気がすこぶる澄んでいる。こ
のクリーク沿いに、「垂れ柳」に似た大木が延々と並木道を作っている。葉は複
葉で典型的な柳の葉とは違うようだが、遠方からみると、丸で柳の並木のようで
ある。白い小さな花が咲き、それが赤く色づいて、小さな実になる。晩夏にそれ
が地面に落ちて、赤いじゅうたんを敷き詰めたようになる。小枝を折ってみると、
真っ白い粘性の樹脂が出てきて、松脂を思わせる新鮮な香りがする。曲がりくねっ
た幹や枝ぶりなどから、私はてっきり、この木を「柳の木」の一種だとばかり思
い込んでいた。この小枝を、自宅の庭に插し木を試みたが、なかなか成功しなかっ
た。どうやら根がないと、うまく生き残れないようだ。

そこで、ある日、この小枝をサンプルに持参して、郊外にある大きな苗木屋を訪
れ、「こんな葉をした柳の苗木はないか」と尋ねてみた。店員は、顔にニッコリ微笑
を浮かべながら、「これは柳ではなく、ウルシ科のペルー原産「peppercorn tree」
(コショウボク) と呼ばれる木ですよ」と教えてくれた。そこで、私の身長ほどあ
る苗木を２千円弱で購入して、自宅の門のすぐ後ろに、早速植え込んだ。ユーカ
リのように成長が速いそうなので、私がまだ生きているうちに、この苗木が高さ
１５メートル（巾１０メートル）近くの大木になる日がやって来るのを、今から大変
楽しみにしている。。。

まず、インターネットで「コショウボク」なるものの正体を少し調べてみた。学
名は「Schinus molle」だそうだ。松脂を思わせるあの芳香の精油は、どうやら
「ピネン」と呼ばれるテルペン類を含んでいるようだ。さらに、もっと面白いこ
とがわかった。この木は、中南米地方で古来（インカ時代）から「薬用植物」と
して、珍重されてきたということだ。抗菌作用、抗炎症作用などがあることから、
傷口やリュウマチの治療に使われてきたそうだ。芳香の粘液は、飲料に加えたり、
チュウインガムの材料にも使われている。更に驚くなかれ、ごく最近（数年前）
には、アルゼンチンの首都ブエノスアイレスの研究グループなどにより、その抗
癌作用も見つけられている。ＰＡＫ依存性の乳癌や肝癌細胞の成長を抑えるそう
だ。

さて、喘息やリュウマチなどの炎症もＰＡＫ依存性の病気である。従って、「コ
ショウボク」には、発癌性キナーゼ「ＰＡＫ」を遮断する作用を持つ抗生物質が
含れている可能性が大いにある。数年前に、我々は四川省原産の花椒 (山椒の親
戚) の真っ赤な実 (peppercorn) に、「ＰＡＫ」を選択的に遮断することによっ
て、抗癌作用を発揮する物質が含まれていることを発見した。「花椒」はミカン
科の潅木であるが、その赤い実は、ウルシ科の「コショウボク」の赤い実に、そ
の色や形がそっくりである。私の好きな「ダーウイン的な平行思考」からすれば、
「コショウボク」には、ある種の「ＰＡＫ遮断剤」が存在するに違いない。。。

近い将来、自宅の裏庭で養蜂を始めようと計画しているが、ひょっとすると、この
木も新規な「プロポリス」の生産原料の１つになるかもしれない。何度か前述したように、
「プロポリス」とは、ミツバチが一億年の英知を絞って、木々の樹脂から作り出す天然の
ＰＡＫ遮断剤 (抗生物質)である。ミツバチの幼虫を種々の感染から守るばかりではなく、
我々人類の癌や糖尿病(type 2)やリュウマチなどの難病の治療に役立つ安価かつ
安全な特効薬でもある。

もう１つ（養蜂家にとって）特記すべき薬理作用がコショウボクにあることが、数
年前にアルゼンチンのグループによって、発見されている。現在、（豪州を除く）
世界中のミツバチが「Varroa destructor 」と呼ばれるダニによって、感染をう
けて存命が危ぶまれていることを前述したが、コショウボクの精油には、このダニを
駆除する強い作用があるそうである。 従って、コショウボクを庭に植えることには、
自身プロポリスの原料木として役立つばかりではなく、ミツバチをダニ害から
救うという、一石二鳥の利点がありそうだ！

書評：「アスピリン企業戦争―薬の王様１００年の軌跡 」 チャールズ・マン、マーク・プラマー (共著)、平沢 正夫 (訳) ダイヤモンド社 (１９９４年出版)

奇跡の薬「アスピリン」を巡る壮絶な世紀の競争はなお続く

ドイツの「バイエル薬品」が１８９９年に「アスピリン」という商標で、鎮痛剤
を市販し始めてから、既に１００年以上の歳月が経っているが、この薬を巡る企
業間の激しい競争や新しい薬効を見つけ出そうとする医学研究は、今なお続いて
いる。この薬の化学名は「アセチルサリチル酸」（ＡＳＡ）である。実は、この
化合物は、１７６３年に英国の町医者 (牧師) エドワード・ストーン が柳の幹の
皮中に発見した生薬「サリチル酸」（ＳＡ）を、１８９７年になって、ドイツの
バイエル社の若き有機化学者 フェリックス・ホフマン がアセチル化して作った
誘導体である。ＳＡ自身は酸性が強過ぎ、胃腸に激しい副作用を起こすので、そ
れを中和するために、アセチル化したわけである。実は当時、ホフマンの父親が
重症のリューマチに悩んでいたので、その治療 (鎮痛／消炎) 薬としてＳＡをま
ず飲ませたが、副作用が強く、それを何とか緩和するために、アセチル誘導体
（ＡＳＡ）の合成に取り組んだというわけである。この「アスピリン」は、薬業
界でたちまち大ヒットをもたらし、バイエル社は、この鎮痛剤で大儲けをした。
しかし、この薬の成功は、それだけには留まらなかった。その後（２０世紀後半）、
英国のジョン・ベインらにより、アスピリンの主な標的が「プロスタグランディ
ン」という脂肪性ホルモンを合成する酵素「サイクロオキシゲナーゼ」（ＣＯＸー
２）であることが発見されると共に、アスピリンが血小板の凝集を抑えることが
発見され、血栓、心筋梗塞、脳溢血などの循環系病の特効薬としても処方され始
めた。更にごく最近（今世紀初め）には、この酵素「ＣＯＸー２」の発癌作用を
も抑えることが報告されている。従って、このいわば「万能薬」をめぐって、業
界や医学界で、初陣、先陣を競い合う壮絶な販売／研究競争が、その発見以来一
世紀以上にわたって続いている。 この単行本（邦訳）は、その歴史を、一般大衆
にも理解しやすく面白く綴った、血湧き肉躍る「アスピリン発見／開発物語」で
ある。学生、研究者、業界のビジネスマンにも、大変に参考になる本である。一
読をぜひ勧めたい。

この世紀にわたる「アスピリン戦争」は、泥沼の「ベトナム戦争」、「イラク戦争」、
「アフガン戦争」とは全く違い、難病に苦しむ無数の患者の命を救うべき「知的
な戦い」なので、読んでいて実に胸がすくむ。。。

PAK1-RAF-Cox-2 Signaling: Essential for Cancer and Inflammation

It has been discussed previously that the kinase PAK1 is essential for both
the growth of more than 70% of human cancers and inflammatory diseases such
as asthma and arthritis. Thus, anti-PAK1 drugs (synthetic or natural) such
as FK228 and propolis would be useful for the therapy of these formidable
diseases.

Interestingly, it has been reported recently that an enzyme called COX-2
(cyclooxygenase-2) is also required for both cancer growth and inflammation.
Furthermore, OSU-03012, a derivative of the anti-Cox-2 drug "Celecoxib"
was found by Matt Ringel's group at OSU in 2007 to inhibit directly PAK1.
So I wonder if PAK1 and Cox-2 are somehow closely linked in the regulation
of both cancer growth and inflammation.

In this context, it should be noted that several anti-PAK1 products such
as FK228, CAPE, curcumin, resveratrol, capsaicin, berberine, Ivermectin,
DPM (dipyridamole), PP1 and OSU-03012 have been reported previously
to block the expression of Cox-2 gene, strongly suggesting the possibility
that PAK1 acts up-stream of this gene.

It is well known that the oncogenic RAS activates both the kinase PAK1 and
Cox-2 gene. Is PAK1 essential for the RAS-induced activation of Cox-2 gene?
YES, in 2008 Lee Slice's group at UCLA found that activation of Cox-2 gene
indeed requires PAK1, as a dominant negative mutant of PAK1 blocks the Cox-2
gene expression, and a constitutively active mutant of PAK1 alone can activate
Cox-2 gene (see below):

Hung Phama, Romina Vincentia and Lee Slice (2008)
COX-2 promoter activation by AT1R-Gq-PAK-p38 signaling in intestinal epithelial
cells.
Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Gene Regulatory Mechanisms
1779, 408-413.

What does Cox-2? It is an enzyme that produces a group of hormones called
prostaglandins (PGs) from a fatty acid called arachidonic acid. PGs causes
contraction of smooth muscles such as those in blood vessel and uterus,
and inflammation associated with aching joints, arthritis and asthma. Around
1971, John Vane's group in London discovered that Aspirin and many other
NSAIDs (non-steroidal anti-inflammatory drugs) block the production of PGs
by inhibiting cyclooxygenases such as Cox-2. In 1982, for this historical
discovery of theirs, they shared a Nobel prize in physiology and medicine.
Thus, Cox-2 inhibitors such as Aspirin and celecoxib as well as anti-PAK1
products such as FK228 and propolis suppress pain, fever and inflammation,
in addition to the growth of cancers.

How can PGs cause cancers? RAS activates Cox-2 gene through PAK1 and Raf, and in
turn Cox-2 derived PGs such as PGE(2) constitutively activates PAS, and
eventually activates PAK1 and Raf.
In other words, RAS, PAK1, Raf and COX-2 form a highly vicious oncogenic cycle.

Now I am very curious to know if Aspirin inactivates PAK1 or Raf. Like many other
NSAIDs such as Sulindac Sulfide, Aspirin blocks both cancer growth and inflammation, and inactivates
Cox-2 gene. Furthermore, it suppresses both angiogenesis and matastasis
of cancers. These anti-cancer properties appears to be among the typical
"finger-print" properties of anti-PAK1/anti-Raf drugs.

To our great surprise, like Sulindac Sulfide (5 micro M), Aspirin (500 micro M) directly blocks the RAS-Raf interaction and inactivates the kinase PAK1,
according to the recent paper from Wen-Chun Hung's group in Taiwan (see below):

Mei-Ren Pan, Hui-Chiu Chang and Wen-Chun Hung (2008)

Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) suppress the ERK signaling
pathway via block of Ras/c-Raf interaction and activation of MAP kinase
phosphatases.

Cellular Signalling, 20, 1134-1141.

To be continued

夾竹桃（きょうちくとう、Ｏｌｅａｎｄｅｒ）： その有毒な配糖体「Oleandrin」には強い抗癌作用もある。

引っ越し先の近所の街路樹 (潅木) の一つになっている、この鮮やかなピンク色
の花に魅せられて、我が家の門前にも一本植えてみようとにわかに思い立ち、日
本のとある有名な植物学者に、その潅木の名前を問い合わせたところ、「夾竹桃」
という猛毒な花木であることが判明した。「美しい花には (女性もしかりだが)
刺や毒が付き物である」ようだ。

その主な有毒物質が配糖体「Oleandrin」であることが既に判明していたので、更
にその薬理作用を文献で詳しく調べてみるうちに、この配糖体には、強い抗癌作
用もあることがわかり、意外な事実に驚かされた。実は１０年ほど前から、テキ
サス大学の癌センターのロバート・ニューマン教授の研究室で、この配糖体の抗
癌作用メカニズムが研究されつつある。まだ確証はないが、どうやら我が専門の
発癌性キナーゼ「ＰＡＫ」も遮断するらしい。従って、致死量 (LD50=0.3 mg/kg)
よりもずっと低い濃度を使えば、(ＦＫ２２８やプロポリス同様) 様々な癌や難病
の治療薬として、有効である可能性が出つつある。面白いことに、この配糖体は、
ヒト由来の癌には毒性があるが、マウス由来の癌にはなぜか毒性を全く示さない。
不思議だ！

というわけで、 毒の性格を良く理解し上手に取り扱えば、良薬にも変身できると
いうわけである。ついでながら、漢方では (朝鮮人参のごとく) その葉を強心剤
や利尿薬として利用しているそうである。

けだし、従来の探偵 (スリラー) 小説には、夾竹桃エキス(乳液)が暗殺 (毒殺)
の武器として、しばしば登場していたが、未来小説では、姿を変えて、難病の
特効薬として活躍してくるようになれば、すこぶる面白い！

「２型糖尿病」の特効薬（メトフォルミン）がＮＦや癌の治療にも有望！

伝承薬（フランス産のライラック（＝リラの花）エキス）に基づいて、ドイツで開発された
「２型糖尿病」の特効薬（メトフォルミン）で、欧州では半世紀以上使用されて
いる安全かつ安価な薬 (一日の薬価が３０ー４０円) が、最近、癌やＮＦの治療
にも有望であるという動物実験データが出ています。

従って、ＮＺ産プロポリス（Ｂｉｏ　３０）を飲んでも「現状維持」(腫瘍の増殖
や発生は抑えるが、腫瘍が萎縮しない）という場合には、服用量を２ー３倍に増
やすか、メトフォルミン (塩酸) 錠を併用 (２５０ mg 錠を一日２ー３回服用)
することをお勧めします。

メトフォルミン (塩酸) 錠 (メルビン錠)：

http://www.interq.or.jp/ox/dwm/se/se39/se3962002.html
２５０mg 錠, １０円弱、 一日２ー３錠服用、最高（一日）１０００mg まで

禁忌：　妊娠中、乳酸アシドーシス（酸血症）、腎不全、うっ血性心不全の患者
は、(副作用が出る可能性があるので) 使用を避ける。

Metformin: An Old Synthetic Anti-diabetic Drug that Could Serve as an Anti-Cancer Drug and Expand Life Span.

Metformin (N-dimethyl formin) is an inexpensive and safe oral anti-diabetic
(prescription) drug, the first-line synthetic drug of choice for the treatment
of type 2 diabetes, particularly in overweight and obese people. It is the
simplest and most potent version of natural anti-diabetic biguanides (phenformin
and buformin) from Galega officinalis, a herbal weed called French lilac.
Though first synthesized in 1922 by Emil Werner and James Belland and found
in 1929 by Slotta and Tschesche to reduce blood sugar in rabbits, it was
forgotten for a few decades until 1957, when French physician Jean Sterne
(1909-1997)published the first clinical trial of metformin as a treatment for diabetes.
It was then introduced to UK in 1958, Canada in 1972, and US in 1995.

However, around the turn of century (2001-2002), a few groups found that Metformin
activates the kinase AMPK which is essential for glucose uptake into cells.
Interestingly, AMPK contributes to the activation of the tumor suppressing
transcription factor "FOXO" which is essential for longevity in mammals
and nematodes such as C. elegans. In other words Metformin could serve as
an "elixir" and anti-cancer drug as well.

Parviz Pour's team at University of Nebraska Medical Center was among the
first groups who realized the close relationship between diabetes and cancer,
in particular pancreatic cancer, and actually proved for the first time
that Metforming can prevent the development of pancreatic cancer in hamsters:

Schneider, M., Matsuzaki, H., Haorah, J., Ulrich, A., Standop, J., Ding,
XZ, Adrian, T., Pour, P. (2001).

Prevention of pancreatic cancer induction in hamsters by metformin.

Gastroenterology, 120, 1263-70.

A few papers suggest that Metformin causes its anti-cancer action not only through the AMPK-dependent pathway, but also through an AMPK-dispensable pathway.
Since this drug blocks angiogenesis and inflammation both of which require the kinase PAK1, I suspect that, like propolis and an old drug "Ivermectin", this drug must inactivate PAK1 somehow. In this context, it should be worth to note that there are several precedents among natural anti-cancer/anti-diabetic products that both activate AMPK and inactivate PAK: CAPE in propolis, resveratrol (R3) in red grapes, curcumin in Indian curry, capsaicin in Chili pepper, and berberine. Indeed, a 2010 paper from Makoto Taketo's group at Kyoto University clearly indicates that the kinase LKB1, which activates AMPK, inactivates PAK1 directly. In other words, Merformin, which activates LKB1, eventually both inactivates PAK1 and activates AMPK.

These examples even prompt us to hypothesize that they activate AMPK by inactivating PAK which might normally suppresses AMPK. Thus, it is not a surprise that Metformin inhibits the growth of breast and ovarian cancer cells in vitro as well as pancreatic cancer xenograft in mice, all of which require PAK1. So it would be worth testing its therapeutic effect on other formidable PAK1-dependent tumors such as those associated with NF (neurofibromatosis) and TSC (Tuberous Sclerosis).

Here are a few recent reports, suggesting its anti-cancer and life-span
expanding properties:

1) Gotlieb, W., Saumet, J., Beauchamp, M., Gu, J., Lau, S., Pollak, M., Bruchim,I.(2008).

In vitro metformin anti-neoplastic activity in epithelial ovarian cancer.

Gynecol Oncol. 110, 246-50.

Abstract:

OBJECTIVE: Metformin, a commonly used drug in the treatment of type II diabetes,
may reduce cancer risk and improve cancer prognosis. We evaluated its effect
on epithelial ovarian cancer cell lines.
METHODS: The OVCAR-3 and OVCAR-4 cell lines were exposed to metformin with
and without cisplatin. Cytotoxicity assays were performed in triplicates
using the Alamar colorimetric assay. Levels of total and phosphorylated
AMPK, p70S6K and S6K were evaluated by Western blotting following exposure
to metformin.
RESULTS: Metformin induces dose- and time-dependent growth inhibition of
OVCAR-3 and OVCAR-4 cell lines. Metformin potentiated the effect of cisplatin
in vitro. Metformin growth inhibition was partly abolished by the AMPK inhibitor,
compound C. Western blotting demonstrated that metformin at cytotoxic concentrations,
induced AMPK phosphorylation and decreased p70S6K and S6K phosphorylation,
suggesting the mechanism for its anti-proliferative action.
CONCLUSION: Metformin significantly inhibits the growth of ovarian cancer
cell lines and potentiates cisplatin. Further pre-clinical studies are being
conducted to determine the applicability of metformin in the treatment of
ovarian cancer.

2) Irina Alimova, Bolin Liu, Zeying Fan, Susan Edgerton, Thomas Dillon,
Stuart Lind and Ann Thor (2009).

Metformin inhibits breast cancer cell growth, colony formation and induces
cell cycle arrest in vitro

Cell Cycle, 8, 909 - 915

Abstract:

The anti-diabetic drug metformin reduces human cancer incidence and improves
the survival of cancer patients, including those with breast cancer. We
studied the activity of metformin against diverse molecular subtypes of
breast cancer cell lines in vitro. Metformin showed biological activity
against all estrogen receptor (ER) positive and negative, ErbB2 normal and
abnormal breast cancer cell lines tested. It inhibited cellular proliferation,
reduced colony formation and caused partial cell cycle arrest at the G1
checkpoint. Metformin did not induce apoptosis in luminal A, B or ErbB2 subtype
breast cancer cell lines. At the molecular level, metformin causes a reduction
of cyclin D1 and E2F1 expression, but with no changes in CDK inhibitors
(either p27 or p21). It inhibited the kinase activity of ERK and Akt, as
well as the target of rapamycin (TOR) in all breast cancer cells. In ErbB2-over-expressing breast cancer cell lines, metformin reduced both expression (at higher concentrations) and Tyr-kinase activity of ErbB2 (at lower concentrations). These data suggest that metformin may have potential therapeutic utility against a wide variety of breast cancer cells.

3) Brian Onken and Monica Driscoll (2010).

Metformin Induces a Dietary Restriction-like State and the Oxidative Stress
Response to Extend C. elegans Healthspan via AMPK, LKB1, and SKN-1

PLoS One. 5, e8758.

Abstract

Metformin, a biguanide drug commonly used to treat type-2 diabetes, has
been noted to extend health span of nondiabetic mice, but this outcome,
and the molecular mechanisms that underlie it, have received relatively
little experimental attention. To develop a genetic model for study of biguanide
effects on health span, we investigated metformin impact on aging C. elegans.
We found that metformin increases nematode health span, slowing lipofuscin
accumulation, extending median life span, and prolonging youthful locomotory
ability in a dose-dependent manner. Genetic data suggest that metformin
acts through a mechanism similar to that operative in eating-impaired dietary
restriction (DR) mutants, but independent of the insulin signaling pathway.
Energy sensor AMPK and its activator LKB1, which are activated in mammals
by metformin treatment, are essential for health benefits in C. elegans,
suggesting that metformin engages a metabolic loop conserved across phyla.
We also show that the conserved oxidative stress-responsive transcription
factor SKN-1/Nrf2 is essential for metformin health span benefits in C.
elegans, a mechanistic requirement not previously described in mammals.
skn-1, which functions in nematode sensory neurons to promote DR longevity
benefits and in intestines for oxidative stress resistance life span benefits,
must be expressed in both neurons and intestines for metformin-promoted
health span extension, supporting that metformin improves healthy middle-life
aging by activating both DR and antioxidant defense longevity pathways.