ＤＰＭ (ジピリダモール)： 廉価で安全なＰＡＫ遮断剤

さて、ＰＡＫ遮断剤「ＣＥＰー１３４７」やＦＫ２２８は、ＲＡＳ癌細胞やＮＦ腫瘍 細胞に「接触阻害」（正常な細胞同士が接触すると、増殖を停止するというユニークな現象）を誘導し、腫瘍の増殖を効果的に抑制するが、まだ治験中で市販への道は、まだまだかなり遠い。そこで天然物ではなく「合成」薬品であるが、半世紀前から市販され、廉価かつ安全なＰＡＫ遮断剤を一つ、ここで紹介しよう。

ＮＦ２遺伝子産物「メルリン」がＰＡＫ阻害蛋白であることは前述した。そして、ＰＡＫ阻害が「接触阻害」(いわゆる「ギャップ・ジャンクション」の形成) に必要であることも判明している。癌細胞に、この「接触阻害」能力が欠けているのは、ＰＡＫが異常に活性化しているからである。いいかえれば、抗癌蛋白「メルリン」によるＰＡＫ阻害が「接触阻害」に重要な役割を果たしていることが予想される。しかしながら、メルリン自身は細胞質蛋白で、貫通蛋白ではない。面白いことには、メルリンがある貫通蛋白に結合することが知られている。その蛋白は「ＣＤ４４」と呼ばれ、ヒアルロン酸（ＨＡ）のレセプターであるが、ＲＡＳを何らかのメカニズムで活性化することが、ドイツのイエナ大学の英国人ヘレン・モリソン のグループによって２００７年に明らかにされた(1)。従って、メルリンがＣＤ４４の発癌性を抑えていることが予想される。実際、同じ年にペンシルバニア大学の中国出身の獣医、兪　勤 (ユー・キン) のグループは、メルリンがＨＡとＣＤ４４との結合を抑えていることを発見した(2)。

そこで、ＨＡの生合成を抑える市販の化合物を物色しているうちに、最近「ＤＰＭ」という薬剤に突き当たった。この阻害剤は、ＨＡによるＣＤ４４の活性化を遮断するので、抗癌蛋白メルリンと同様、ＲＡＳによる癌化およびメルリンの不全により発症するＮＦ２腫瘍 (シュワノーマやメニンジオーマ) の増殖を抑えるわけで、これらの癌やＮＦの特効薬として、有効である可能性がにわかに浮上してきた。

ＤＰＭは１９５０年ごろ、ドイツの製薬会社「ベーリンガー」によって開発された薬で、血小板の凝固を抑える機能があるため、脳溢血などの治療薬として半世紀以上、世界中で広く使用されてきた安全かつ安価な医薬品である。ところが１９８５年になって、英国のエリザベス・ローデスのグループによって「ＤＰＭがメラノーマにも効く」という治験結果が報告された(3)。つまり、ＤＰＭには抗癌作用もあるというわけである。さらに１９８９年には、もう１つの新たな機能、薬剤耐性に関与するＭＤＲというポンプＡＴＰａｓｅ (薬剤を細胞外へ汲み出す酵素) を阻害する作用が、ＤＰＭにあることがイスラエルのアブナー・ラムー夫妻によって発見された。従って、薬剤耐性になった癌患者の治療にも役立つ可能性が出てきた。ＤＰＭには、ＰＡＫ遮断剤と同様、癌の転移や血管新生を抑える作用もあることがわかっている。

さて、ごく最近になって、このＤＰＭの薬理作用に大変面白い展開が起こった。私の旧友で、ドイツのミュンスター大学で教授をやっているピーター・プレム はＨＡ合成酵素 (ＨＡＳ）に関する研究の専門家だが、彼にＨＡＳ阻害剤について、問い合わせたところ、なんと「ＤＰＭが市販されている薬剤のうちで、最も強いＨＡＳ阻害剤だ」という返事がすぐ戻ってきた。実は２００４年に、彼の友人であるＵＫＥのウド・シューマッハーとの共同研究で、ＤＰＭがＨＡＳを阻害することを、偶然見つけたのだそうだ(4)。こうして、ＤＰＭが発癌性のＲＡＳーＰＡＫシグナル経路を抑えることが判明したわけだ。早速我々は、ＤＰＭがＮＦ１癌であるＭＰＮＳＴ細胞やＮＦ２腫瘍であるシュワノーマ細胞の増殖を抑えることを実際に確認した。


参考文献

1. Orian-Rousseau, V., Morrison, H., Matzke, A., Kastilan, T. et al. Hepatocyte growth factor-induced Ras activation requires ERM proteins linked to both CD44v6 and F-actin. Mol Biol Cell. 2007, 18, 76-83

2. Bai, Y., Liu, YJ., Wang, H., Xu, Y. et al. Inhibition of the hyaluronan-CD44
interaction by merlin contributes to the tumor-suppressor activity of merlin. Oncogene. 2007, 26, 836-50.

3. Rhodes, E., Misch, K., Edwards, J., Jarrett, P. Dipyridamole for treatment of
melanoma. Lancet. 1985, 1(8430), 693.

4. Prehm, P., Schumacher, U. Inhibition of hyaluronan export from human fibroblasts by inhibitors of multidrug resistance transporters. Biochem Pharmacol. 2004, 68, 1401-10.