海鞘の産物「ＳＴー２００１」から強力なＰＡＫ阻害剤？

我々のＣＥＰー１３４７をＮＦ治療薬にするという計画は、「セファロン」の不協力で
実りそうもなかった。 そこで、もっと（千倍くらい）強力なＰＡＫ遮断剤を探し始めた。
ＣＥＰー１３４７は、前述したように、Ｋ２５２ａに比較的長い側鎖をつけた誘導体だ。
ある知人から、Ｋ２５２ａに似た化合物スタロスポーリン（ＳＴ）に同様な側鎖
をつけると、ＣＥＰー１３４７より２０倍くらい強力なＰＡＫ遮断剤になること
を耳にした。 しかし、これはある会社内の開発途上物質で、我々には入手不可能
だった。 ここで得るべき大事なヒントは、ＳＴの誘導体で、ＰＡＫ阻害のＩＣ５０が
１ ｎＭくらいの物質を見つけ出して、こいつに同じような側鎖を施すことに
よって、「ＰＡＫ特異的な」阻害剤に変え得るというアイディアであった。色々
スクリーニングしているうちに、それらしいものが海洋産物から見つかった。

もし、海鞘を常食にしている者は癌にならない、という伝説があったとしたら、そ
の由縁は、この誘導体のおかげかもしれない。なんとグアム島の沿岸に棲息する
特殊な海鞘から、ＳＴの３位に水酸基がついて化合物が、シドニーの海洋研究
所のピーター・シュップによって、２００１年に発見された。特にＰＡＫとＰＫＣ
というキナーゼを阻害する作用が強い。 しかしながら、ＰＫＣ阻害剤は副作用が
強いので、常識的には制癌剤にはなりにくい。 そこでこの誘導体
（ＳＴー２００１と命名）の９位に、（例えば、ＣＥＰー１３４７にあるような）
長い側鎖をつけることによって、特異的にＰＫＣ阻害活性を除き、
「ＰＡＫ特異的な」阻害剤に変えるというアイディアが生まれた。

ここで更に欲を言えせてもらえば、９位に付ける側鎖として、アルキルアミン (例えば、
ヘキシルアミンなど) を選べば、このＳＴ誘導体の水溶性が増すと共に、細胞膜を通
過しやすくなるので、将来の臨床への応用に大いに寄与すると期待される。

さて、ＳＴー２００１を化学的に合成することは可能であるが、収率が極めて低
いので、企業上実用的ではないと、ある有機化学の専門家にいわれた。従って、
この特殊な海鞘をグアム島から大量に採集して、それから微々たる量の
ＳＴー２００１をせっせと精製する以外には、今のところ方法がないようだ。

もし、ＳＴの３位のみを特異的に水酸化する酵素（ＳＴ ヒドロキシラーゼ）を、この海鞘か
ら精製、あるいはその遺伝子をクローンすることが将来できれば、（グアム島ま
で出かけなくとも）実験室内で大量にＳＴー２００１を酵素的に合成することが
できるだろう。そうすれば、夢のＰＡＫ遮断剤「ＳＴー３００９」の実現も可能
になろう。

２００２年に、富山県立大学生工研の古米保教授の研究室によって、
ＳＴの生合成に関与する１４種類の遺伝子がクローンされた。面白いことには、
ＳＴの生合成経路を調べてみると、アミノ酸である「トリプトファン」２分子が
まず縮合してＳＴの芳香環を形成することがわかる。次に糖（ヘキソース）部分が
この芳香環に連結される。ところで、トリプトファンを水酸化する酵素 （ＴＲＰ ヒドロキシラーゼ、
ＴＰＨ）は、ＳＴの３位に相当するトリプトファン部分（５位）を水酸化することが知られている。
従って、理論的には、（既に結晶化もされている）ＴＰＨによって、ＳＴの３位を特異的に水酸化
し得る可能性もある。

そこで、ＳＴを大量に生合成する放線菌 (Streptomyces staurosporeus) 中に
ＴＰＨ遺伝子（ｃＤＮＡ）を人工的に挿入して、その遺伝子の発現を ＩＰＴＧ（あるいは
熱ショック）などで効率良く誘導して、ＳＴー２００１を大量に生合成できる新しい菌株
（ＳＴーＴＰＨ）を作り出すというアイディアが生まれつつある (実は、最近になって、
地球温暖化のためか、この特殊な海鞘がグアム島沿岸から姿を消しつつあるという
一種の危機に直面しているからだ！)。

ところで、ＴＰＨの働きには通常、２種類の異なる補酵素(３価の鉄イオンとＢＨ４／
tetrahydrobiopterin) が必要である。 問題は、２番目の補酵素ＢＨ４が
（動物の細胞同様）バクテリアにも存在するかどうかである。 もし、存在しなければ、
バクテリアの培養液中に、この補酵素を補充しなければならない。理論的には、かくして
「ＳＴーＴＰＨ」菌株中でできたＳＴー２００１を精製し、更に９位にヘキシルアミンを付加する
ために、アミノヘキサノールを加えて脱水縮合すれば、夢の水溶性ＰＡＫ遮断剤「ＳＴ３００９」が
誕生するはずである。